ЭЛОКСАТИН (ELOXATINE)

OXALIPLATINUM       L01X A03

Sanofi-Aventis

Aventis Pharma Dagencham

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/р-ра д/инф. 50 мг фл. 10 мл

конц. д/р-ра д/инф. 100 мг фл. 20 мл

№ UA/1344/02/01 от 19.03.2007 до 16.06.2009

пор. д/п инф. р-ра 50 мг фл.

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат.

№ UA/1344/01/01 от 16.06.2004 до 16.06.2009

пор. д/п инф. р-ра 100 мг фл.

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат.

№ UA/1344/01/02 от 16.06.2004 до 16.06.2009

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: оксалиплатин (цис-[оксалато (транс-1–1–1,2-диаминоциклогексано)-платина]) является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является энантиомером цис-[оксало(транс-1–1–1.2-DАСН)платины].
Оксалиплатин обладает широким спектром как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, устойчивых к цисплатину моделях. В комбинации с флуороурацилом (5-фторурацилом) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.
Механизм действия оксалиплатина, даже если он изучен не полностью, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют таким образом синтез ДНК, что приводит к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.
Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не установлена. Фармакокинетика ультрафильтрующейся платины, то есть всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови после двухчасового вливания препарата в дозе 130 мг/м² к аждые 3 нед в течение 1–5 курсов такая:

Ультрафильтрат плазмы крови		Показатель
Среднее	СО
1,21	0,10	Сmax (мкг/мл)
2		Время достижения максимальной концентрации в крови, ч
8,20	2,40	ППК0–48 (мкг/мл•ч)
11,9	4,60	ППК0-∞ (мкг/мл•ч)
0,28	0,06	Период полувыведения в α-фазе, ч
16,3	2,90	Период полувыведения в β-фазе, ч
273	19,0	Период полувыведения в γ-фазе, ч
582	261	Объем распределения в равновесном состоянии, л
10,1	3,07	Клиренс, л/ч

Примечание: средние значения ППК_0–48 и С_max рассчитаны по 5-му циклу.
Средние значения ППК_0-∞, объема распределения в равновесном состоянии и клиренса рассчитаны по 1-му циклу.
Периоды полувыведения рассчитаны как средние значения для всех циклов с использованием компартментного анализа.
В конце двухчасового вливания 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к полупериодам существования платины в этих матриксах, близким к продолжительности периода естественного оборота эритроцитов и альбумина сыворотки крови. Не отмечают кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг/м² к аждые 2 нед, так и при применении 130 мг/м² к аждые 3 нед; равновесное состояние достигается в этом матриксе при первом курсе. Показатели у разных больных и у одного и того же больного отличаются незначительно.
Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.
Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации в организме больных и неизмененный препарат не выявляется в ультрафильтрате плазмы крови к концу двухчасового вливания. В более поздний период в системном кровотоке выявляли отдельные цитотоксические продукты биотрансформации, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.
Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 ч после введения. К 5-му дню около 54% всей дозы выявляют в моче и менее 3% — в кале. Значительное снижение клиренса (с 17,6±2,18 л/ч до 9,95±1,91 л/ч) наблюдается при почечной недостаточности наряду со статистически значимым уменьшением объема распределения (от 330±40,9 до 241±36,1 л). Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.
В доклинических исследованиях было установлено, что оксалиплатин является мутагенным и кластогенным веществом в тест-системах млекопитающих и проявляет эмбриотоксическое действие у крыс. Вероятно оксалиплатин канцерогенен, однако исследования по канцерогенезу не проводились.

ПОКАЗАНИЯ: в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой рекомендуется для:
• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (Dukes C) после полного удаления первичной опухоли;
• лечения метастазирующего колоректального рака.

ПРИМЕНЕНИЕ: Элоксатин рекомендован для лечения только  взрослых. Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м² в /в, ту же дозу вводят повторно каждые 2 нед в течение 12 циклов (6 мес).
Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м² в /в, которую вводят повторно каждые 2 нед.
Дозу Элоксатина следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата пациентом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Элоксатин следует назначать раньше, чем фторопиримидины.
Элоксатин обычно применяют в виде 2–6-часовых в/в инфузий в 250–500 мл 5% р-ра глюкозы в таком разведении, чтобы получить концентрацию препарата выше 0,2 мг/мл. Наиболее часто Элоксатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом путем постоянной в/в инфузии. Для лечения, которое повторяется каждые 2 нед, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии.
Пациенты группы риска
Больные с нарушенной функцией почек
Применение Элоксатина в лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью лечение можно начинать с обычной рекомендуемой дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Нет необходимости в коррекции дозы у больных с незначительным нарушением функции почек.
Больные с нарушенной функцией печени
Применение Элоксатина в лечении больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Не наблюдалось повышения острой токсичности Элоксатина у лиц с нарушенными результатами исходных функциональных печеночных проб. В ходе клинических исследований не проводилось коррекции доз для больных с измененными результатами функциональных печеночных проб.
Лица пожилого возраста
Не отмечали повышения токсичности Элоксатина при применении его в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных в возрасте старше 65 лет. Специальной коррекции дозирования у лиц пожилого возраста не требуется.
Способ применения
Элоксатин применяется в виде в/в инфузии. Применение Элоксатина не требует прегидратации. Элоксатин, разбавленный в 250–500 мл 5% р-ра глюкозы для получения концентрации выше 0,2 мг/мл, вводят в периферическую или центральную вену на протяжении 2–6 ч, всегда до введения 5-фторурацила. При экстравазации введение Элоксатина следует немедленно прекратить.
Специальные указания
Нельзя применять инъекционные материалы, содержащие алюминий. Не применять препарат в неразбавленном виде. Не смешивать с другими р-рами, содержащими хлориды. Не смешивать и не применять одновременно с другими препаратами в одной инфузионной системе (в особенности с 5-фторурацилом, щелочными р-рами, трометамолом и средствами, которые содержат фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательного вещества). Элоксатин можно применять одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной инфузионной системы, с развилкой непосредственно перед местом введения. Препараты нельзя смешивать в одном флаконе. Фолиновую кислоту следует разбавлять изотоническими р-рами для инфузий, такими как 5% р-р глюкозы. Никогда не разбавлять фолиновую кислоту изотоническим р-ром натрия хлорида или щелочным р-ром. После введения Элоксатина систему нужно промыть. Применять только рекомендуемые растворители (см. ниже). Не применять приготовленный р-р с выпавшим осадком; его следует уничтожить соответственно требованиям относительно уничтожения токсических отходов (см. ниже).
Растворение препарата
Для растворения препарата применяют воду для инъекций или 5% р-р глюкозы.
Для флакона 50 мг: 10 мл растворителя добавляют во флакон для получения р-ра оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.
Для флакона 100 мг: 20 мл растворителя добавляют во флакон для получения р-ра оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.
По соображениям микробиологической чистоты и химической стабильности, свежеприготовленный р-р необходимо немедленно развести в 5% р-ре глюкозы. Перед применением р-ра проводят его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный р-р без частиц. Неиспользованный р-р подлежит уничтожению.
Разведение перед инфузией
Отбирают необходимое количество снова приготовленного р-ра из флакона и разбавляют 5% р-ром глюкозы до 250–500 мл для получения концентрации более 0,2 мг/мл. Вводят в виде в/в инфузии. Физико-химическая стабильность р-ра для инфузии сохраняется на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С. С микробиологической точки зрения готовый р-р должен быть использован немедленно. Если р-р не введен непосредственно после приготовления, ответственность за соблюдение условий и времени хранения несет применяющий его специалист. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °С, если разбавление происходило с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях. Неиспользованный р-р необходимо уничтожить.
Инфузия
Применение Элоксатина не требует прегидратации. Элоксатин, разбавленный в 250–500 мл 5% р-ра глюкозы для получения концентрации больше 0,2 мг/мл, должен быть введен в периферическую или центральную вену на протяжении 2–6 ч. При появлении признаков экстравазации р-ра введение препарата следует немедленно прекратить. При применении Элоксатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия Элоксатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.
Утилизация
Остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения, разбавления и введения Элоксатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, принимая во внимание действующие нормативные акты относительно удаления опасных отходов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Элоксатин противопоказан больным с повышенной чувствительностью к оксалиплатину в анамнезе, при миелосупрессии до начала первого курса (исходный уровень нейтрофильных гранулоцитов ≤2•10⁹/л и/или тромбоцитов ≤100•10⁹/л), периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями до начала первого курса; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Система кроветворения
Элоксатин, который вводили в виде монотерапии в дозе 85 мг/м² к аждые 2 нед, вызывал наибольшее количество случаев гемотоксичности. Наблюдались анемия, нейтропения, тромбоцитопения; случаи гематологической токсичности 3-й или 4-й степени тяжести отмечали редко.
При комбинации Элоксатина с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой частота развития нейтропении и тромбоцитопении выше по сравнению с применением только 5-фторурацила и фолиновой кислоты.
Пищеварительная система
При применении в качестве средства монотерапии (85 мг/м² к аждые 2 нед) оксалиплатин вызывает умеренную тошноту, рвоту, анорексию, диарею и боль в животе, обычно нетяжелые.
Рекомендуется профилактическое или лечебное применение антиэметических средств. При совместном применении Элоксатина с 5-фторурацилом (в сочетании с фолиновой кислотой или без нее) частота и тяжесть диареи и мукозита значительно повышаются по сравнению с применением 5-фторурацила/фолиновой кислоты.
В единичных случаях развивался колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile.
Тяжелая диарея и/или рвота могут вызывать дегидратацию, гипокалиемию, метаболический ацидоз и повреждение почек, особенно при комбинации Элоксатина с 5-фторурацилом.
При лечении Элоксатином часто отмечают повышение активности печеночных ферментов 1–2-й степени. В рандомизированных исследованиях по сравнению комбинации 5-фторурацила и фолиновой кислоты с комбинацией 5-фторурацила, фолиновой кислоты и Элоксатина частота повышения уровня печеночных ферментов 3–4-й степени была сопоставима в обеих группах.
Нервная система
Нейротоксичность Элоксатина является дозолимитирующей и в основном проявляется развитием периферических сенсорных нейропатий, характеризующихся дизестезией и/или парестезией конечностей, сопровождающейся или не сопровождающейся судорогами, часто вызываемыми холодом. Эти симптомы отмечены у 85–95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, которые обычно регрессируют или исчезают между курсами лечения, увеличивается с увеличением числа курсов.
Появление боли и/или функциональных нарушений является показанием к коррекции дозы в зависимости от продолжительности симптомов или даже к отмене препарата (в зависимости от их продолжительности).
Функциональные нарушения (затруднение выполнения точных движений) являются возможным следствием сенсорного нарушения. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы около 800 мг/м² (то есть 10 курсов) составляет 10–20% или меньше. Обычно неврологические симптомы регрессируют после прекращения лечения.
В процессе лечения Элоксатином отмечали развитие острых нейросенсорных симптомов, которые обычно возникали на протяжении нескольких часов после введения препарата, часто — под влиянием холода. Они включали преходящую парестезию, дизестезию, гипестезию или острый синдром гортанно-глоточной дизестезии. Частота последнего составляет 1–2%. Этот синдром характеризуется субъективными ощущениями дисфагии и диспноэ без объективных клинических признаков респираторного дистресса (цианоз и гипоксия) или спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридорозного дыхания). Также возможны спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение сдавления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистаминные и бронхорасширяющие препараты, симптомы быстро исчезали даже без всякого вмешательства. Пролонгирование инфузии в последующих курсах лечения помогает снизить частоту проявления этого синдрома.
При лечении Элоксатином отмечались такие неврологические симптомы, как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. В единичных случаях развивался неврит зрительного нерва.
Аллергические реакции
Бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок редко наблюдались при монотерапии Элоксатином и часто — при его применении в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой.
Прочие
Клинически значимое ототоксическое действие отмечалось менее чем у 1% больных, получавших лечение Элоксатином; редко описаны случаи глухоты. Нарушение функции почек отмечено примерно у 3% больных, при этом 3–4-я степень таких нарушений — у 1% больных.
Очень часто наблюдались случаи лихорадки — как изолированная лихорадка иммунологического типа, так и лихорадка инфекционного генеза (с нейтропенией или без).
Отмечены единичные случаи иммуноаллергической гемолитической анемии и тромбоцитопении.
Редко сообщалось об острой интерстициальной пневмонии и легочном фиброзе.
Умеренно выраженную алопецию отмечали у 2% больных, получавших лечение Элоксатином в качестве монотерапии; комбинация Элоксатина с флуороурацилом не повышала частоту алопеции, наблюдавшейся при лечении только 5-фторурацилом.
Экстравазация может вызывать местные боль и воспаление, иногда тяжелые, и развитие осложнений, особенно при инфузии Элоксатина через периферическую вену.
Снижение остроты зрения после применения Элоксатина отмечено менее чем у 1% больных.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Элоксатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях под контролем квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт проведения химиотерапии.
Элоксатин не является нефротоксическим средством, однако в связи с ограниченностью информации относительно безопасности и переносимости препарата у больных с нарушениями функции почек средней степени тяжести применять препарат следует только после тщательного взвешивания соотношения польза/риск для больного. В таком случае функцию почек следует регулярно контролировать, а дозы препарата при необходимости корригировать.
Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе нужно наблюдать для выявления проявлений аллергии. В случае реакции на Элоксатин, подобной анафилактической, инфузию препарата нужно немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное применение Элоксатина таким больным противопоказано.
В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить местное симптоматическое лечение.
Следует регулярно контролировать проявления неврологической токсичности Элоксатина, особенно если применяется в комбинации с препаратами, обладающими нейротоксичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически нужно проводить неврологическое обследование.
Больным, у которых в ходе инфузии или на протяжении нескольких часов после нее развивается острая гортанно-глоточная парестезия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), следующие введения Элоксатина необходимо проводить через 6 ч.
В зависимости от продолжительности и тяжести неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) рекомендации относительно коррекции дозы Элоксатина такие: если симптомы сохраняются более 7 дней и сопровождаются болью, следующая доза Элоксатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м²; если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, доза Элоксатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м²; если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, Элоксатин необходимо отменить; если эти симптомы исчезают после отмены Элоксатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
Желудочно-кишечная токсичность Элоксатина, которая проявляется тошнотой и рвотой, требует применения антиэметических средств с профилактической и/или лечебной целью (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Тяжелый понос/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении Элоксатина с 5-фторурацилом.
В случае развития гематологических нарушений (количество нейтрофильных гранулоцитов ≤1,5•10⁹/л и/или количество тромбоцитов ≤50•10⁹/л) не назначают следующий курс до нормализации лабораторных параметров. Анализ крови следует проводить до начала лечения и перед каждым следующим курсом.
Больного необходимо проинформировать о возможности развития диареи, рвоты, а также нейтропении после применения Элоксатина и 5-фторурацила, чтобы он мог немедленно обратиться к врачу.
Если Элоксатин комбинируют с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы.
При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4-й степени (количество нейтрофильных гранулоцитов ≤1•10⁹/л) или тромбоцитопении 3–4-й степени (количество тромбоцитов ≤50•10⁹/л) доза Элоксатина должна быть снижена с 85 до 65мг/м², в дополнение к снижению дозы 5-фторурацила.
При возникновении таких респираторных симптомов, как непродуктивный кашель, диспноэ, хрипы, легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение Элоксатином до исключения интерстициального пневмонита с использованием дополнительных обследований (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Работа с препаратом и приготовление р-ра Элоксатина медицинским персоналом требует соблюдения необходимых мер предосторожности, обычных при использовании потенциально токсических веществ. Приготовление инъекционных р-ров цитотоксических препаратов должен проводить только специально обученный персонал, знакомый с используемым веществом, в условиях, которые гарантируют его защиту и защиту окружающей среды. Приготовление р-ров следует проводить в специально отведенном для этой цели помещении. В этом помещении запрещается курить, пить или есть. Персонал должен использовать защитную одежду, включая халат с длинными рукавами, защитную маску, шапочку, а также защитные очки, стерильные одноразовые перчатки, защитные покрытия для рабочей поверхности, контейнеры и пакеты для сбора отходов. Испражнения и рвотные массы больных следует обрабатывать с осторожностью. Не допускать к работе с препаратом беременных. Загрязненные отходы собирают в помеченные соответствующим образом жесткие контейнеры и уничтожают путем сжигания. При попадании концентрата Элоксатина, его р-ра или р-ра для вливания на кожу или слизистую оболочку его следует немедленно и тщательно смыть водой.
В настоящее время нет данных о безопасности применения Элоксатина в период беременности. На основании экспериментальных данных Элоксатин в рекомендуемой терапевтической дозе, вероятно, может вызывать гибель или нарушение развития плода, следовательно, применение Элоксатина в период беременности не рекомендуется. Назначение препарата возможно только после подробного информирования пациентки о риске для плода и при получении ее согласия. Не изучалось проникновение препарата в грудное молоко. В период лечения Элоксатином кормление грудью противопоказано.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: у больных, получавших однократную дозу 85 мг/м² Э локсатина непосредственно до применения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологических эффектов 5-фторурацила.
При связывании Элоксатина с белками in vitro не наблюдалось существенного замещения следующими препаратами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел, вальпроат натрия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: специфического антидота нет. При передозировке можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Следует осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в оригинальной упаковке при температуре до 30 °С. Растворенный препарат в оригинальном флаконе следует хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °С.