ВАЛЬТРЕКС™ (VALTREX™)

VALACICLOVIRUM       J05A B11

GlaxoSmithKline

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 500 мг, № 10       142,57 грн.

табл. п/о 500 мг, № 42       684,55 грн.

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, вода очищенная.

№ UA/7835/01/01 от 07.03.2008 до 07.03.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: валацикловир (2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9H-пурин-9-ил)метокси]этил L-валинат гидрохлорид) — противовирусный препарат. Является специфическим ингибитором ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека валацикловир превращается в ацикловир и валин. Ацикловир in vitro обладает специфической активностью в отношении вирусов простого герпеса I и II типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека VI типа. Вследствие фосфорилирования ацикловир превращается в активный трифосфат ацикловира, конкурентно ингибируюшего синтез вирусной ДНК. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусспецифического фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна — Барр это вирусная тимидинкиназа, имеющаяся только в клетках, инфицированных вирусом. При цитомегаловирусной инфекции фосфорилирование ацикловира частично осуществляется специфическим энзимом, что в значительной степени объясняет его селективность.
Случаи снижения чувствительности к ацикловиру при лечебном и профилактическом применении у пациентов с нормальным иммунным статусом очень редки, их отмечают главным образом у больных с иммунодефицитом, например после трансплантации костного мозга и других органов, у пациентов, получавших химиотерапию при онкологических заболеваниях, и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Резистентность к препарату обычно связана с дефицитом тимидинкиназы. Иногда снижение чувствительности обусловлено нарушением или вирусной тимидинкиназы, или ДНК-полимеразы.
Вальтрекс ускоряет обезболивание при лечении опоясывающего лишая, уменьшает длительность болевого синдрома, а также снижает частоту случаев больных с зостерассоциированной болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией. Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью Вальтрекса снижает риск острого отторжения трансплантата (больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и вирусом herpes zoster.
После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется в ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин, возможно под действием фермента валацикловиргидролазы путем гидролиза валацикловира. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира составляет 54% и не снижается при одновременном приеме пищи. Максимальная концентрация ацикловира после однократного приема 250 мг—1 г валацикловира составляет в среднем 10–25 мкмоль/л (2,2–5,7 мкг/мл) и достигается через 1–1,5 ч после приема. Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови достигается в среднем через 30–60 мин после приема препарата; через 3 ч валацикловир в плазме крови не определяется. Фармакокинетика валацикловира и ацикловира подобна при однократном и повторном применении. Связывание валацикловира с белками плазмы крови очень низкое. Период полувыведения ацикловира после однократного и повторного применения составляет примерно 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина. Вирус опоясывающего лишая и вирус простого герпеса существенно не меняют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения Вальтрекса.
При исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира в поcледний триместр беременности, АUС в фазе плато после применения валацикловира в дозе 1000 мг/сут была приблизительно в 2 раза выше, чем после применения ацикловира перорально в дозе 1200 мг/сут.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после однократного или многократного применения в дозе 1–2 г Вальтрекса не изменялись по сравнению с таковыми у здоровых лиц.

ПОКАЗАНИЯ: лечение опоясывающего лишая (herpes zoster);
лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес;
лечение герпеса губ;
профилактика рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания), в том числе поражений кожи и слизистых оболочек;
превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес;
для снижения риска передачи вируса от больных генитальным герпесом (при применении Вальтрекса в качестве супрессивной терапии в комбинации с соблюдением правил безопасного секса);
профилактика заболеваний, вызванных цитомегаловирусной инфекцией после трансплантации органов.

ПРИМЕНЕНИЕ: лечение опоясывающего лишая: 1 г 3 раза в сутки в течение 7 дней; инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, по 500 мг 2 раза в сутки. Лечение рецидивов заболевания длится 3–5 дней; в случае первичного заболевания, которое может протекать более тяжело, от 5 до 10 дней. Начинать лечение необходимо как можно раньше, для рецидивных форм инфекций простого герпеса — в продромальный период или сразу после появления первых симптомов.
Альтернативно для лечения губного герпеса эффективно применение Вальтрекса в дозе 2 г 2 раза в сутки на протяжении 1 дня. Вторую дозу следует принять приблизительно через 12 ч (не ранее чем через 6 ч) после первой дозы. При таком режиме дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 день, поскольку доказано, что это не повышает клиническую эффективность лечения. Терапию следует начинать при появлении первых ранних симптомов губного герпеса (ощущения пощипывания, зуда или жжения в области губ).
Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса: больным с нормальным иммунным статусом назначают 500 мг препарата 1 раз в сутки. Некоторым больным с очень частыми обострениями (например ≥10 эпизодов в год) дозу 500 мг назначают в 2 приема (250 мг 2 раза в сутки). Пациентам с иммунодефицитом назначают в дозе 500 мг 2 раза в сутки.
Уменьшение передачи вируса генитального герпеса: взрослым гетеросексуальным лицам с нормальным иммунитетом с генитальным герпесом (инфицированный половой партнер), у которых отмечают 9 или менее обострений заболевания в течение года, Вальтрекс назначают в дозе 500 мг 1 раз в сутки инфицированному партнеру. Данных об уменьшении передачи вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни: взрослым и подросткам (в возрасте старше 12 лет) Вальтрекс назначают в дозе 2 г 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозу снижают. Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но может быть увеличена у пациентов с высокой степенью риска.
Дозирование препарата у пациентов с нарушением функции почек: необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушением функции почек. Обязательно поддерживать адекватный уровень гидратации организма.
Лечение инфекций, вызванных вирусом herpes zoster, профилактика и уменьшение передачи инфекции, вызванной вирусом простого герпеса:

Терапевтическое показание	Клиренс креатинина, мл/мин	Доза Вальтрекса
Herpes zoster	15–30	1 г 2 раза в сутки
	≤15	1 г 1 раз в сутки
Herpes simplex (лечение)	≤15	0,5 г 1 раз в сутки
Herpes labialis (лечение)	31–49	1 г 2 раза в сутки на протяжении 1 дня
	15–30	500 мг 2 раза в сутки на протяжении 1 дня
	≤15	500 мг однократно
Herpes simplex (профилактика)
• нормальный иммунитет	≤15	0,25 г 1 раз в сутки
• иммунодефицит	≤15	0,5 г 1 раз в сутки
Снижение риска передачи вируса при генитальном герпесе	≤15	250 мг 1 раз в сутки

Пациентам, находящимся на гемодиализе, Вальтрекс рекомендуется применять в тех же дозах, что и пациентам с клиренсом креатинина ≤15 мл/мин; препарат принимают после процедуры гемодиализа.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции:

Клиренс креатинина, мл/мин	Доза Вальтрекса
≥75	2 г 4 раза в сутки
50–75	1,5 г 4 раза в сутки
25–50	1,5 г 3 раза в сутки
10–25	1,5 г 2 раза в сутки
≤10 или диализ	1,5 г 1 раз в сутки

Клиренс креатинина должен постоянно контролироваться, особенно в период, когда функция почек может быстро изменяться, например сразу после трансплантации. Соответственно следует корригировать дозу Вальтрекса.
Дозирование при нарушении функции печени
Нет необходимости в коррекции дозы у больных с циррозом печени легкой или умеренной выраженности. Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза (с нарушением синтезирующей функции печени и признаками портальной гипертензии) не свидетельствуют о необходимости коррекции дозирования, однако клинический опыт применения препарата у этой группы больных ограничен.
Дети: данных о применении препарата у детей нет.
Больные пожилого возраста: для пациентов пожилого возраста при отсутствии выраженных изменений функции почек изменять дозу не рекомендуется. Возможность нарушения функции почек у пациента должна быть рассмотрена и дозировка соответственно отрегулирована. Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или другим компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: приведенные ниже сведения о побочных действиях классифицируются по органам, системам, частоте возникновения и разделены на категории:
очень часто — ≥1 на 10, часто — ≥1 на 100 и ≤1 на 10, нечасто — ≥1 на 1000 и ≤1 на 100, редко — ≥1 на 10 000 и ≤1 на 1000, очень редко — ≤1 на 10 000.
По данным клинических исследований
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота.
По данным постлицензионного надзора
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения. Лейкопению главным образом выявляют у больных с иммунодефицитом.
Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилаксия.
Со стороны нервной системы и психических нарушений: редко — головокружение, нарушение и спутанность сознания, галлюцинации, потеря сознания; очень редко — ажитация, тремор, атаксия, дисартрия, психотические симптомы, конвульсии, энцефалопатия, кома.
Эти симптомы в большинстве случаев имеют обратимый характер, их отмечают главным образом у больных с почечной недостаточностью или другими факторами риска (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У больных после трансплантации органов, получающих Вальтрекс для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г/сут), неврологические реакции возникают чаще, чем у получающих более низкие дозы.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной полости: нечасто — одышка.
Со стороны ЖКТ: редко — дискомфорт в брюшной полости, рвота, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — обратимое повышение уровня функциональных печеночных тестов, иногда расценивающееся как гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожные высыпания, включая явления фотосенсибилизации; редко — зуд; очень редко — крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — нарушение функции почек; очень редко — ОПН.
Прочие: имеются сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатии, гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации) в клинических испытаниях у тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, получавших высокие дозы (8 г/сут) валацикловира в течение длительного времени. Эти же явления отмечали у пациентов, не лечившихся валацикловиром, но имеющих подобные состояния.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Специальные предостережения
Гидратация: пациентам пожилого возраста в период лечения Вальтрексом необходимо увеличить объем потребляемой жидкости. При отсутствии выраженных нарушений функции почек коррекции режима дозирования не требуется.
Применение при нарушении функции почек и у больных пожилого возраста: ацикловир выводится через почки, в связи с этим больным пожилого возраста с вероятностью снижения функции почек необходимо снизить дозу препарата. У больных с патологией почек в анамнезе риск развития неврологических осложнений повышается, с целью их своевременного выявления такие пациенты подлежат тщательному наблюдению. Согласно отчетам эти реакции в большинстве случаев обратимы и исчезают после отмены лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение более высоких доз Вальтрекса при печеночной недостаточности и трансплантации печени: данных относительно применения более высоких доз Вальтрекса (≥4 мг/сут) для лечения пациентов с заболеваниями печени нет. Поэтому необходимо с осторожностью назначать более высокие дозы препарата таким больным. Специальные исследования относительно применения Вальтрекса при трансплантации печени не проводились; однако установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловира снижает частоту инфицирования и заболевания цитомегаловирусной инфекцией.
Уменьшение передачи вируса генитального герпеса: супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но не излечивает герпетическую инфекцию и полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии Вальтрексом рекомендуется придерживаться правил безопасного секса.
Период беременности и кормления грудью: данные о применении Вальтрекса в период беременности ограничены, поэтому Вальтрекс можно применять только тогда, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск для плода. Проводили наблюдение беременных, принимающих валацикловир или любую форму ацикловира (активного метаболита валацикловира): 111 и 1246 женщин соответственно (29 и 756 беременных соответственно принимали валацикловир или любую форму ацикловира в I триместр беременности). Ни один врожденный эффект не имел уникального или стойкого характера, чтобы можно было определить причину их возникновения. Эмбриотоксического и тератогенного воздействия не выявлено по сравнению с контрольной группой пациентов, но учитывая небольшое количество наблюдаемых, достоверного и окончательного вывода о безопасности применения валацикловира у беременных сделать нельзя.
Период кормления грудью: ацикловир, главный метаболит валацикловира, определяется в грудном молоке. В результате ежедневного применения 500 мг валацикловира средняя максимальная концентрация ацикловира в грудном молоке отличалась от 0,5 до 2,3 (в среднем 1,4) раза по сравнению с концентрацией ацикловира в плазме крови матери. Соотношение между концентрацией ацикловира в грудном молоке и плазме крови матери составляет от 1,4 до 2,6 (в среднем 2,2). Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке составляла 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль). В случае приема валацикловира матерью в дозе 500 мг 2 раза в сутки с грудным молоком ребенок получит дозу ацикловира около 0,61 мкг/кг/сут. Период полувыведения ацикловира из грудного молока аналогичен таковому из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде в плазме крови матери, грудном молоке или моче грудного ребенка не определяется.
Рекомендуется с осторожностью назначать Вальтрекс женщинам в период кормления грудью. Однако ацикловир применяют для лечения новорожденных с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путем в/в введения в дозах 30 мг/кг/сут.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Специальных предостережений нет.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: признаков клинически значимого лекарственного взаимодействия не выявлено.
Ацикловир выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой путем активной канальцевой секреции. Любые препараты, назначающиеся одновременно с Вальтрексом и имеющие этот механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови.
Циметидин и пробенецид повышают значение AUC ацикловира путем снижения его почечного клиренса, тем не менее необходимость коррекции дозы отсутствует ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира.
Следует соблюдать осторожность, назначая Вальтрекс в высоких дозах (4 г/сут) для профилактики цитомегаловирусной инфекции одновременно с препаратами, которые конкурируют с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может привести к повышению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов. При сочетанном приеме с микофенолата мофетилом (иммуносупрессорным препаратом, применяющимся при пересадке органов) в плазме крови повышается уровень ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила. Следует придерживаться осторожности также при одновременном назначении Вальтрекса в высоких дозах и других препаратов, влияющих на функцию почек (например циклоспорина, такролимуса).

ПЕРЕДОЗИРОВКА: Симптомы.Сообщалось о случаях возникновения ОПН и неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, потерю сознания и кому у пациентов при передозировке валацикловира, отмечали также тошноту и рвоту. Для предупреждения передозировки по невнимательности следует придерживаться осторожности при применении препарата. Многие из описанных случаев повторной передозировки у пациентов с нарушениями функции почек и у больных пожилого возраста были вызваны недостаточным снижением дозы препарата.
Лечение. Пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае симптоматичной передозировки.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре до 30 °С.