Справки и инструкции

ЗОМЕТА^® (ZOMETA^®)

ACIDUM ZOLEDRONICUM       M05B A08

Novartis

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/п инф. р-ра 4 мг фл. 5 мл, № 1       2163,51 грн.

Прочие ингредиенты: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций.

5 мл концентрата содержит 4,264 мг золедроновой кислоты моногидрата, что соответствует 4 мг золедроновой кислоты (безводной).

№ UA/8368/01/01 от 30.05.2008 до 30.05.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: золедроновая кислота относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным воздействием на кость, и является одним из самых сильнодействующих ингибиторов резорбции костной ткани.
Избирательное воздействие бисфосфонатов на кость связано с их высоким сродством к минерализованной кости, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В исследованиях, проведенных на животных, было показано, что золедроновая кислота ингибирует резорбцию кости, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции золедроновая кислота оказывает непосредственное противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека, которое заключается в подавлении пролиферации и индукции апоптоза. Это свидетельствует о том, что золедроновая кислота может оказывать антиметастатическое действие.
In vivo — ингибирование остеокластической костной резорбции, что действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает рост опухоли, снижает антиангиогенное и противоболевое действие.
In vitro — ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое и проапоптостатическое действие на клетки опухоли, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.
Изучение фармакокинетики золедроновой кислоты, вводимой в виде однократной инфузии в течение 5 и 15 мин в дозах 2; 4; 8 и 16 мг, было проведено у 64 пациентов с метастазами в кости. Значения фармакокинетических показателей не зависели от дозы.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро повышались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до ≤10% пика через 4 ч и ≤1% пика через 24 ч, с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пика до второй инфузии препарата на 28-й день.
В/в введенная золедроновая кислота выводится трехфазно: быстрое двухфазное выведение из большого круга кровообращения, с периодом полувыведения t_1/2α 0,24 и t_1/2β 1,87 ч, далее фаза длительной элиминации с конечным периодом полувыведения t_1/2γ 146 ч. После применения многократных доз данного препарата, применяемого каждые 28 дней, накопления его в плазме крови не отмечалось. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде через почки. На протяжении первых 24 ч 39±16% введенной дозы выводится с мочой, в то время как остаток преимущественно связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 мин обусловило снижение концентрации золедроновой кислоты в крови в конце инфузии на 30%, но не повлияло на AUC.
Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией, печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro , золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации. По данным исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% дозы препарата. Таким образом, состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.
Золедроновая кислота не обладает сродством к клеткам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно связан с клиренсом креатинина, почечный клиренс — 75±33% клиренса креатинина, что показывает 84±29 мл/мин (уровень 22–143 мл/мин) у 64 пациентов с опухолями. Результаты анализа популяций показал, что у больных с клиренсом креатинина от 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (средняя недостаточность) относительный клиренс золедроната 37 или 72%. Данные о больных с острой почечной недостаточностью (≤30 мл/мин) отсутствуют.

ПОКАЗАНИЯ: гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью; профилактика симптомов, связанных с костной тканью (профилактика патологических переломов костей, компрессии позвоночника, осложнений после хирургических вмешательств и лучевой терапии, гиперкальциемии) у пациентов со злокачественными новообразованиями с поражением костей.

ПРИМЕНЕНИЕ: препарат применяется в/в.
Профилактика симптомов, связанных с костной тканью у пациентов со злокачественными новообразованиями с повреждением костей
Взрослые пациенты. Рекомендуемая доза при профилактике симптомов со стороны костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями с повреждением костей — 4 мг золедроновой кислоты. Концентрат должен быть разведен в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра декстрозы, который назначается в виде одноразовой 15-минутной в/в инфузии 1 раз в 3–4 нед. Пациентам также необходимо назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D каждый день.
Лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью
Взрослые пациенты. При гиперкальциемии (концентрация кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг золедроновой кислоты. Концентрат должен быть разведен в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра декстрозы, который назначается в виде одноразовой 15-минутной в/в инфузии. До введения Зометы следует оценить степень гидратации пациента. Инфузию Зометы проводят при условии адекватной гидратации пациента.
Пациенты с нарушением функции почек
Гиперкальциемия, связанная со злокачественной опухолью. Лечение Зометой пациентов с гиперкальциемией, с тяжелыми нарушениями функции почек возможно только после оценки риска и пользы лечения. В клинических исследованиях пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови 400 мкмоль/л или 4,5 мг/дл были исключены. Пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≤400 мкмоль/л или ≤4,5 мг/дл особый режим дозирования не требуется.
Профилактика симптомов, связанных с костной тканью у пациентов со злокачественными новообразованиями с повреждением костей.
В начале лечения Зометой пациентам с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровни креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Зомета не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, клиренс креатинина ≤30 мл/мин.
Пациентам с метастазами в кости, имеющими нарушения функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии, клиренс креатинина 30–60 мл/мин, рекомендуются следующие дозы Зометы.

Исходный уровень клиренса креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая дозаЗометы (мг)
60	4,0
50–60	3,5*
40–49	3,3*
30–39	3,0*

*Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC=0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина — 75 мл/мин). Снижение дозы для пациентов с нарушением функции почек допускается, чтобы достичь такого же значения AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.
После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед приемом каждой дозы Зометы и в случае нарушения функции почек лечение следует отменить. В клинических испытаниях нарушение функции почек было определено следующим образом:
• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (≤1,4 мг/дл), увеличение ≥0,5 мг/дл;
• для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (1,4 мг/дл), увеличение ≥1,0 мг/дл.
Терапию Зометой следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.
Инструкции по приготовлению сниженных доз Зометы
Взять соответствующий объем необходимого жидкого концентрата следующим образом:
4,4 мл для дозы 3,5 мг
4,1 мл для дозы 3,3 мг
3,8 мл для дозы 3,0 мг
Взятое количество жидкого концентрата следует разбавить в 100 мл стерильного 0,9% р-ра натрия хлорида или в 5% р-ре декстрозы. Дозу следует вводить в виде разовой в/в инфузии в течение не менее 15 мин.
Перед применением охлажденного р-ра необходимо предварительно отстоять его при комнатной температуре.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к бисфосфонатам, золедроновой кислоте и другим компонентам, входящим в состав препарата. Период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: классифицированы по частоте случаев их проявлениям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, ≤1/10), иногда (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/1000), очень редко(≤1/10 000), включая отдельные случаи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия; иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушения вкуса, гипостезия, гиперстезия, тремор.
Со стороны психики: иногда — возбуждение, нарушение сна; редко — спутанность сознания.
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; иногда — помутнение зрения; очень редко — увеит, эписклерит.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда — диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда — диспноэ, кашель.
Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль; иногда — мышечные судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — АГ, гипотензия; редко — брадикардия.
Со стороны почек и мочеполовой системы: часто — почечные нарушения; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы крови к лицу); редко — астения, периферический отек, реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), боль в груди, увеличение массы тела.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.
Несмотря на то что при применении Зометы бронхостеноз не наблюдался, применение других бисфосфонатов у пациентов с астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, было связано с бронхостенозом.
Сообщалось о редких случаях остеонекроза (прежде всего челюстей) у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами. Многие имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство сообщений относится к пациентам онкологического профиля после удаления зуба или других стоматологических операций. Остеонекроз челюстей имеет множественные подтвержденные документами факторы риска, включая диагноз «рак», сопутствующее лечение (например химиотерапия, лучевая, кортикостероидная терапия) и другие патологические состояния (например анемия, коагулопатии, инфекция, ранее существующее заболевание полости рта). Хотя причинная связь не может быть определена, следует избегать стоматологической операции, поскольку выздоровление может быть длительным. В очень редких случаях гипотония приводила к обмороку или сосудистой недостаточности, прежде всего у пациентов с основными факторами риска.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: до назначения Зометы пациентам следует провести гидратацию.
Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, а также креатинина в сыворотке крови, должны быть тщательно проверены после начала терапии Зометой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная дополнительная терапия. Нелеченые пациенты с гиперкальциемией имеют некоторую степень нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек.
Пациенты со злокачественной опухолью с признаками ухудшения функции почек должны быть тщательно обследованы относительно того, превышает ли потенциальная польза длительной терапии Зометой возможный риск.
При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения событий со стороны скелета следует учитывать, что начало эффекта достигается через 2–3 мес.
Бисфосфонаты были связаны с сообщениями о почечной дисфункции. Факторы, повышающие возможность нарушения функции почек: дегидратация, ранее существующее нарушения функции почек, многократные приемы Зометы или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткое, чем в настоящее время, рекомендуется. Хотя при введении Зометы в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск снижается, ухудшение функции почек возможно.
Повышение уровня креатинина в сыворотке крови у некоторых пациентов, постоянно принимающих Зомету в рекомендуемых дозах, менее часто.
Перед приемом каждой дозы Зометы у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и с незначительным или умеренным нарушением функции почек рекомендуются более низкие дозы Зометы. У пациентов, у которых отмечают ухудшение функции почек во время лечения, прием Зометы можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% исходной величины.
Ввиду потенциального воздействия бисфосфонатов на функцию почек, из-за отсутствия обширных клинических данных по безопасности у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (в клинических испытаниях определено как уровень креатинина в сыворотке крови ≥400 мкмоль/л или ≥4,5 мг/дл для пациентов со злокачественной опухолью и ≥265 мкмоль/л или ≥3,0 мг/дл для больных раком и с метастазами в кости, соответственно) в начале лечения и при наличии лишь ограниченных фармакокинетических данных у этих пациентов (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) применять препарат не рекомендуется.
Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.
Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.
Об остеонекрозе челюсти сообщалось у пациентов онкологического профиля, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты. Многие из этих пациентов получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство сообщенных случаев было связано со стоматологическими процедурами (удаление зуба). Многие имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.
У пациентов с сопутствующими факторами риска (например рак, химиотерапия, терапия кортикостероидами, недостаточная гигиена полости рта) до начала лечения бисфосфонатами должен проводиться осмотр полости рта с соответствующей профилактической стоматологией.
Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние у пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Данные отсутствуют относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти. Лечащий врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанном на индивидуальной оценке пользы/риска.
В постмаркетинговом исследовании сообщалось об острой, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышечной боли у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были нечасты. Время до начала симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения отмечалось уменьшение выраженности симптомов. У пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.
Период беременности и кормления грудью. Не рекомендуется применять в указанные периоды, в связи с отсутствием достаточного количества исследований.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования относительно влияния не проводились.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: в проведенных клинических исследованиях одновременно с Зометой назначали другие, часто применяемые лекарственные средства — противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и цитохромом Р450. Тем не менее, специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивное влияние на сывороточную концентрацию кальция, в результате чего уровень кальция в сыворотке может оставаться пониженным дольше, чем требуется. Следует быть осторожными при назначении Зометы и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии.
У пациентов с миеломной болезнью риск нарушения функции почек может быть при одновременном назначении в/в бисфосфонатов, таких как Зомета, и в комбинации с талидомидом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: случаев острой передозировки Зометы не отмечено. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным медицинским наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии глюконата кальция.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: после полного разведения в 100 мл изотонического р-ра натрия хлорида или в 5% р-ре декстрозы препарат стабилен на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С.
После асептического растворения и разведения желательно использовать готовый к применению препарат немедленно. Общее время с момента разведения, хранения в холодильнике (при температуре 2–8 °С) и до окончания введения не должно превышать 24 ч.

Дата добавления: 01/02/2006
Дата изменения: 29/10/2008