Гилтеритиниб (Gilteritinibum) Действующее вещество
активное вещество гилтеритиниб применяется для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с мутацией FLT3.
Механизм действия. Гилтеритиниб — ингибитор FLT3 и AXL, ингибирует сигнал от рецептора FLT3 и пролиферацию в клетках, экзогенно экспрессирующих мутации FLT3 (включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y). Кроме того, гилтеритиниб индуцирует апоптоз в лейкемических клетках, экспрессирующих FLT3-ITD. Ex vivo было продемонстрировано значительное (>90%) подавление фосфорилирования FLT3 в течение 24 ч после приема первой дозы препарата, которое сохранялось у пациентов с рецидивным или рефрактерным ОМЛ, получавших 120 мг гилтеритиниба.
Фармакокинетика
Абсорбция. После перорального приема гилтеритиниба Cmax в плазме крови достигаются при примерно через 4-6 ч. При однократном ежедневном приеме 120 мг гилтеритиниба Cmax составляет 282,0 нг/мл (CV% = 50,8), а AUC в плазме крови при 24-часовом интервале дозирования — 6180 нг-ч/мл (CV% = 46,4). Стабильный уровень в плазме крови достигается в течение 15 дней при однократном ежедневном приеме.
Влияние пищи. При приеме гилтеритиниба с пищей с высоким содержанием жиров Cmax снижалась примерно на 26%, а AUC — менее чем на 10% по сравнению с экспозицией гилтеритиниба в состоянии голодания. При приеме гилтеритиниба с пищей с высоким содержанием жира медиана tmax увеличивалась на 2 ч.
Распределение. Объем центрального и периферического распределения составили 1092 л и 1100 л соответственно, что свидетельствует о выраженном тканевом распределении. Связывание с белками плазмы крови составляет около 90%. Гилтеритиниб преимущественно связывается с альбумином.
Биотрансформация. Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно с помощью CYP 3A4. Первичными метаболитами являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), M16 и M10 (оба образуются путем N-деалкилирования). Фармакологическое действие метаболитов на рецепторы FLT3 и AXL неизвестно. Эксперименты in vitro также показали, что гилтеритиниб является субстратом P-gp и может потенциально ингибировать BCRP и P-gp в тонком кишечнике и OCT1 в печени при клинически значимых концентрациях.
Элиминация. Гилтеритиниб выводится преимущественно с калом (64,5% от общей принятой дозы). Примерно 16,4% от общей дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата и метаболитов. Плазменные концентрации гилтеритиниба снижаются биэкспоненциально; средний расчетный Т½ в популяции составил 113 ч. Расчетный клиренс (CL/F), основанный на популяционной модели — 14,85 л/ч.
гилтеритиниб применяется в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3.
перед началом лечения, на 15-й день и в дальнейшем ежемесячно необходимо проводить биохимический анализ плазмы крови (включая КФК). Перед началом лечения, на 8-й и 15-й день первого цикла, а также перед началом последующих 3-х месяцев лечения необходима ЭКГ.
Дозировка
Рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг гилтеритиниба (3 таблетки по 40 мг) 1 раз в сутки. Если после 4-х недель лечения ответ не наблюдается (пациент не достиг CRc), то при хорошей переносимости или клинической необходимости доза может быть увеличена до 200 мг (5 таблеток по 40 мг) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения зависит от клинического эффекта для пациента. Поскольку ответ может быть отсрочен, следует рассмотреть возможность продолжения лечения в назначенной дозе в течение 6 мес для достижения клинического ответа.
гилтеритиниб не следует применять при повышенной чувствительности.
наиболее частыми побочными эффектами гилтеритиниба были: – повышение уровня КФК (93,4%), АлАТ (82,1%), АсАТ (80,6%) и ЩФ (68,7%).
– Диарея (35,1%)
– Повышенная утомляемость (30,4%)
– Тошнота (29,8%)
– Запор (28,2%)
– Кашель (28,2%)
– Периферические отеки (24,1%)
– Одышка (24,1%)
– Головокружение (20,4%)
– Гипотония (17,2%)
– Боль в конечностях (14,7%)
– Астения (13,8%)
– Артралгия (12,5%)
– Миалгия (12,5%)
гилтеритиниб ассоциируется с возникновением синдрома дифференцировки. У 3% из 319 пациентов, получавших гилтеритиниб, наблюдался синдром дифференцировки. Он характеризуется быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток и может быть опасен для жизни или привести к летальному исходу, если не предпринять соответсвующую терапию.
Необходимо наблюдать за появлением следующих симптомов:
– лихорадка
– одышка
– плевральный выпот
– перикардиальный выпот
– отек легких
– гипотония
– быстрое увеличение МТ
– периферические отеки
– сыпь
– нарушение функции почек.
При подозрении на синдром дифференцировки необходимо начать кортикостероидную терапию и гемодинамический мониторинг и продолжать их до исчезновения симптомов.
Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются в течение более 48 ч после начала введения ГКС, лечение гилтеритинибом следует прекратить до уменьшения выраженности признаков и симптомов.
Беременность. Гилтеритиниб не следует применять в период беременности. Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения гилтеритинибом и в течение не менее 6 мес после окончания лечения. Если используются гормональные контрацептивы, необходимо также использовать барьерный метод. Мужчины должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и не менее 4 мес после окончания лечения.
Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли гилтеритиниб в грудное молоко и может ли он навредить ребенку. Не рекомендуется грудное вскармливание в период лечения и в течение как минимум 2-х месяцев после окончания лечения.
После приема гилтеритиниба может возникнуть головокружение. В этом случае пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
гилтеритиниб метаболизируется преимущественно ферментами CYP 3A, которые могут индуцироваться или ингибироваться рядом сопутствующих препаратов.
Одновременное применение индукторов CYP 3A/P-gp (например, фенитоин, рифампицин и зверобой) может привести к снижению воздействия гилтеритиниба и, как следствие, к отсутствию эффективности.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP 3A и/или P–gp (например, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом, кларитромицином, эритромицином, каптоприлом, карведилолом, ритонавиром, азитромицином), поскольку они могут повышать экспозицию гилтеритиниба.
Гилтеритиниб может снижать действие препаратов, направленных против 5HT2B-рецепторов или неспецифических σ-рецепторов (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин).
специфического антидота нет. В случае передозировки гилтеритинибом необходимо отменить его применение и начать проведение поддерживающей терапии, учитывая, что продолжительность Т½ составляет 113 ч.