СТ-Н МОЗУ 42-8.7:2018 Лікарські засоби. Належні практики фармаконагляду (5000165246)

СТАНДАРТ

НАСТАНОВА

СТ-Н МОЗУ 42-8.7:2018

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

НАЛЕЖНІ ПРАКТИКИ ФАРМАКОНАГЛЯДУ

Видання офіційне

Київ

Передмова

1. РОЗРОБЛЕНО: Державне підприємство «ДЕРЖАВНИЙ ЕКСПЕРТНИЙ ЦЕНТР МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ»

ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ: Т. Талаєва, д-р мед. наук, професор; Т. Думенко, канд. мед. наук; О. Матвєєва, канд. мед. наук; І. Логвіна; В. Яйченя; Л. Пушкар; М. Борецька.

2. Ця настанова відповідає документам:

EMA/541760/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module I — Pharmacovigilance systems and their quality systems» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль І — Фармаконагляд та його система якості»)

EMA/816573/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module II — Pharmacovigilance system master file» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІ — Майстер-файл системи фармаконагляду»)

EMA/119871/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module ІІI — Pharmacovigilance inspections» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІІ — Інспекції системи фармаконагляду»)

EMA/228028/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IV — Pharmacovigilance audits» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІV — Аудит з фармаконагляду»)

EMA/838713/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module V — Risk management systems («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль V — Системи управління ризиками»)

EMA/873138/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI — Management and reporting of adverse reactions to medicinal products» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів»)

EMA/816292/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII — Periodic safety update report» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VII — Регулярно оновлюваний звіт з безпеки»)

EMA/813938/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII — Post-authorisation safety studies» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ — Післяреєстраційне дослідження з безпеки»)

EMA/395730/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII Addendum I — Requirements and recommendations for the submission of information on non-interventional post-authorisation safety studies» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ Додаток І — Вимоги та рекомендації щодо подання інформації про неінтервенційні післяреєстраційні дослідження з безпеки»)

EMA/827661/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IX — Signal management» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль IX — Управління сигналом»)

EMA/169546/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module X — Additional monitoring» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль X — Додатковий моніторинг»)

EMA/118465/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XV — Safety communication» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XV — Процес комунікації з питань безпеки»).

EMA/204715/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XVI — Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XVI — Заходи з мінімізації ризику: відбір інструментів та показників ефективності»).

EMA/168402/2014 Corr* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Product- or Population-Specific Considerations II: Biological medicinal products («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Частина XIIІ — Спеціальні питання щодо препаратів або популяції ІІ: біологічні лікарські засоби»).

Ступінь відповідності — модифікований (MOD) Переклад з англійської (en)

3. ВВЕДЕНО ВДРУГЕ

© Міністерство охорони здоров’я України, 2018

© Державний експертний центр МОЗ України

Національний вступ

Здійснення нагляду за безпекою лікарських засобів при їх медичному застосуванні стало одним з основних напрямків у реалізації національної політики обігу лікарських засобів у переважній більшості країн світу. Міжнародний і національний регуляторний механізм нагляду за безпекою лікарських засобів отримав назву — фармаконагляд. Здійснення основної місії фармаконагляду — покращання лікування пацієнтів та їх безпеки при застосуванні лікарських засобів — стає можливим лише за наявності вичерпної, достовірної, якісної та об’єктивної інформації щодо безпеки та ефективності застосування лікарських засобів, джерелами якої є, у першу чергу, власники реєстраційних посвідчень на лікарські засоби, а також — працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою, пацієнти та/або їх представники, організації, що представляють чи захищають безпеку та права пацієнтів. У даному документі представлені підходи, які слід використовувати всім учасникам процесу фармаконагляду з метою успішної реалізації визначених законодавством вимог та повноважень у розрізі здійснення фармаконагляду.

Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом Європейського Союзу (ЄС) «Guideline on good pharmacovigilance practices» (GVP) («Настанова з належних практик фармаконагляду»), де представлено технічні підходи до планування та здійснення належної практики фармаконагляду. Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до «Guideline on good pharmacovigilance practices» (GVP).

Створення та впровадження в Україні настанови з належних практик фармаконагляду зумовлена потребою усіх зацікавлених сторін (таких як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських засобів, експертні та регуляторні органи) у наявності інструмента, який би дозволив належним чином здійснювати фармаконагляд. Положення вітчизняної настанови з належних практик фармаконагляду повинні бути гармонізовані з положеннями відповідної настанови ЄС, що відповідає абзацу другому пункту 1 розділу II Порядку здійснення фармаконагляду, затвердженого наказом МОЗ України від 27 грудня 2006 р. № 898 (у редакції наказу МОЗ України від 26.09.2016 р. № 996), зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 19 грудня 2016 р. за № 1649/29779 [2].

Структурно, настанова складається з окремих модулів. Ця настанова розроблена на підставі Модулів І, ІІ, ІІІ, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XV, XVI, Частини ХІІІ Настанови з належних практик фармаконагляду (GVP), прийнятої в ЄС:

EMA/541760/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module I — Pharmacovigilance systems and their quality systems» («Настанова з належних практик фармаконагляду. Модуль І — Фармаконагляд та його система якості») [33];

EMA/816573/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module II — Pharmacovigilance system master file» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІ — Майстер-файл системи фармаконагляду») [34];

EMA/119871/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module ІІI — Pharmacovigilance inspections» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІІ — Аудит системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), що проводиться уповноваженою Міністерством охорони здоров’я спеціалізованою експертною установою у сфері здійснення фармаконагляду) [35];

EMA/228028/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IV — Pharmacovigilance audits» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІV — Аудит з фармаконагляду») [36];

EMA/838713/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module V — Risk management systems («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль V — Системи управління ризиками») [37];

EMA/873138/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI — Management and reporting of adverse reactions to medicinal products» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів») [38];

EMA/816292/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII — Periodic safety update report» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VII — Регулярно оновлюваний звіт з безпеки») [39];

EMA/813938/2011 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII — Post-authorisation safety studies (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ — Післяреєстраційне дослідження з безпеки) [41];

EMA/395730/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII Addendum I — Requirements and recommendations for the submission of information on non-interventional post-authorisation safety studies (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ Додаток І — Вимоги та рекомендації щодо подання інформації про неінтервенційні післяреєстраційні дослідження з безпеки) [42];

EMA/827661/2011 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IX — Signal management (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль IX — Управління сигналом)[43];

EMA/169546/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module X — Additional monitoring (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль X — Додатковий моніторинг) [44];

EMA/118465/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XV — Safety communication (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XV — Процес комунікації з питань безпеки) [45];

EMA/204715/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XVI — Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XVI — Заходи з мінімізації ризику: відбір інструментів та показників ефективності) [46];

EMA/168402/2014 Corr* Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Product- or Population-Specific Considerations II: Biological medicinal products (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Частина XIIІ — Спеціальні питання щодо препаратів або популяції ІІ: біологічні лікарські засоби) [47].

Організація, відповідальна за цю настанову, — Міністерство охорони здоров’я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо в пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою ^N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

• додатково введені такі структурні елементи настанови, як «Передмова», «Національний вступ», «Сфера застосування», «Нормативні посилання», «Терміни та визначення понять», «Позначення та скорочення», а також національний додаток «Бібліографія». «Зміст» цієї настанови подано в оригінальному вигляді з урахуванням додаткових структурних елементів;
• основні положення викладено в частині І «Модуль І — Фармаконагляд та його система якості», частині ІІ «Модуль ІІ — Майстер-файл системи фармаконагляду», частині ІІІ «Модуль ІІІ — Аудит системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), що проводиться уповноваженою Міністерством охорони здоров’я спеціалізованою експертною установою у сфері здійснення фармаконагляду^N», частині ІV «Модуль IV — «Аудит з фармаконагляду», частині V «Модуль V — Системи управління ризиками», частині VI «Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів», частині VII «Модуль VII — Регулярно оновлюваний звіт з безпеки», частині VIII «Модуль VIII — Післяреєстраційне дослідження з безпеки», частині IX «Модуль IX — Управління сигналом», частині X «Модуль X — Додатковий моніторинг», частині XI «Модуль XV — Процес комунікації з питань безпеки», частині XII «Модуль XVI — Заходи з мінімізації ризику: відбір інструментів та показників ефективності», частині XIIІ «Спеціальні питання щодо препаратів або популяції ІІ: біологічні лікарські засоби» при цьому кожний структурний елемент та його номер у цій настанові відповідають таким у настанові «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP)» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ)»);
• розділ «Терміни і визначення понять» складено на основі розділів EMA/541760/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module I — Pharmacovigilance systems and their quality systems» («Настанова з належних практик фармаконагляду. Модуль І — Фармаконагляд та його система якості») [33];

EMA/816573/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module II — Pharmacovigilance system master file» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІ — Майстер-файл системи фармаконагляду») [34];

EMA/119871/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module ІІI — Pharmacovigilance inspections» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІІ — Аудит системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), що проводиться уповноваженою Міністерством охорони здоров’я спеціалізованою експертною установою у сфері здійснення фармаконагляду^N») [35]. У розділах ІІІ.С.1. — ІІІ.С.4.2. та ІІІ.С.6. представлена інформація про те, які структури та у який спосіб здійснюють процеси моніторингу відповідності здійснення заявниками фармаконагляду вимогам законодавства в Україні. Також у зазначених вище розділах модуля ІІІ описана роль цих структур;

EMA/228028/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IV — Pharmacovigilance audits» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІV — Аудит з фармаконагляду») [36];

EMA/838713/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module V — Risk management systems («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль V — Системи управління ризиками») [37];

EMA/873138/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI — Management and reporting of adverse reactions to medicinal products» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів») [38];

EMA/816292/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII — Periodic safety update report» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VII — Регулярно оновлюваний звіт з безпеки») [39];

EMA/813938/2011 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII — Post-authorisation safety studies (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ — Післяреєстраційне дослідження з безпеки) [41];

EMA/827661/2011 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IX — Signal management (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль IX — Управління сигналом) [43];

EMA/169546/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module X — Additional monitoring (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль X — Додатковий моніторинг) [44];

EMA/118465/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XV — Safety communication (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XV — Процес комунікації з питань безпеки) [45];

EMA/204715/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XVI — Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XVI — Заходи з мінімізації ризику: відбір інструментів та показників ефективності) [46];

EMA/168402/2014 Corr* Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Частина XIIІ — Спеціальні питання щодо препаратів або популяції ІІ: біологічні лікарські засоби [47].

Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом «Нормативні посилання». Усі терміни в розділі «Терміни та визначення понять» наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативний документ, бібліографічний опис якого наведено в національному додатку «Бібліографія»;

• у розділі «Нормативні посилання» додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у цій настанові;
• у національному додатку «Бібліографія» додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у цій настанові;
• у розділі «Позначення та скорочення» додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у цій настанові;
• по всьому тексту внесено редакційні зміни в посилання на структурні елементи цієї настанови, наприклад замість «(see section 3)» вказано «(див. розділ 3 цієї настанови)»;
• додатково до посилань на керівництва ЄС зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова є рекомендаціями для планування та здійснення нагляду за лікарськими засобами при їх медичному застосуванні.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання рекомендацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Це наукове керівництво пов’язане зі специфічними питаннями щодо здійснення нагляду за лікарськими засобами при їх медичному застосуванні. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами полегшить оцінку реєстраційних досьє, а також підвищить якість та безпеку лікарських засобів в Україні. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 «Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005» (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [48]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP)» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ)»).

НАСТАНОВА

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належні практики фармаконагляду

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Надлежащие практики фармаконадзора

MEDICINAL PRODUCTS
Guideline on good pharmacovigilance practices

Сфера застосування

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо належної практики здійснення нагляду за безпекою лікарських засобів при їх медичному застосуванні.

Ця настанова застосовується до лікарських засобів, що реєструються та реалізуються в Україні для медичного застосування, а також вона поширюється на створення та підтримку системи фармаконагляду, проведення аудиту, інспектування у ЄС, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою в Україні^N, створення оновленої системи управління ризиками щодо лікарських засобів (якщо застосовано), обмін даних з безпеки, проведення аналізу отриманих у післяреєстраційний період даних з безпеки, менеджмент сигналів, генерацію та подання регулярно оновлюваних звітів з безпеки, комунікації з питань безпеки з медичними працівниками та пацієнтами.

Ця настанова рекомендується для суб’єктів господарювання, які займаються розробкою, поданням заявок на реєстрацію/перереєстрацію лікарських засобів на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників (власників реєстраційних посвідчень) лікарських засобів, які реєструється та реалізуються в Україні, для науково-експертних організацій та регуляторних органів.

Нормативні посилання

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use//Official Journal of the European Communities. — L 311, 28.11.2001. — P. 67–128 (Директива 2001/83/ЄC Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 р. про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для застосування людям//Official Journal of the European Communities. — L 311, 28.11.2001. — P. 67–128) [1].

Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2006 р. № 898 «Про затвердження Порядку здійснення фармаконагляду» зареєстровано в Міністерстві юстиції України 29 січня 2007 р. за № 73/13340 (у редакції наказу МОЗ України від 26 вересня 2016 р. № 996) (далі — Порядок здійснення фармаконагляду^N) [2];

EMA/541760/2011 Rev. 2* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module I — Pharmacovigilance systems and their quality systems» (Настанова з належної практики фармаконагляду (ННПФ). Модуль І — Фармаконагляд та його система якості. Перегляд 2*) [33].

EMA/816573/2011 Rev. 2* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module II — Pharmacovigilance system master file» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль ІІ — Майстер-файл системи фармаконагляду. Перегляд 2*) [34].

EMA/119871/2012 Rev. 1* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module ІІI — Pharmacovigilance inspections» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль ІІІ — Інспекції системи фармаконагляду. Перегляд 1*) [35].

EMA/228028/2012 Rev. 1* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module IV — Pharmacovigilance audits» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль ІV — Аудит з фармаконагляду. Перегляд 1*) [36].

EMA/838713/2011 Rev. 2* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module V — Risk management systems» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль V — Системи управління ризиками. Перегляд 2*) [37].

EMA/873138/2011 Rev. 1* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module VI — Management and reporting of adverse reactions to medicinal products» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів. Перегляд 1*) [38].

EMA/816292/2011 Rev. 1* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module VII — Periodic safety update report» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VII — Регулярно оновлюваний звіт з безпеки. Перегляд 1*) [39].

EMA/813938/2011 Rev 2* Corr** «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module VIII — Post-authorisation safety studies» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль VIІІ — Післяреєстраційне дослідження з безпеки. Перегляд 2* Corr**) [41].

EMA/827661/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module IX — Signal management» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль IX — Управління сигналом) [43].

EMA/169546/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module X — Additional monitoring» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль X — Додатковий моніторинг) [44].

EMA/118465/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module XV — Safety communication» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль XV — Процес комунікації з питань безпеки) [45].

EMA/204715/2012 Rev 2* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module XVI — Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль XVI — Заходи з мінімізації ризику: відбір інструментів та показників ефективності. Перегляд 2*) [46].

EMA/168402/2014 Corr* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Product- or Population-Specific Considerations II: Biological medicinal products» ((Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Частина XIIІ — Спеціальні питання щодо препаратів або популяції ІІ: біологічні лікарські засоби [47].

ДСТУ 1.5-2003. — Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів/І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. — Київ, Держспоживстандарт України, 2003 [21].

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. — Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення/М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. — Київ, МОЗ України, 2005 [22].

Терміни та визначення понять

Нижче наведені терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [1, 2, 6, 7, 16] (див. національний додаток «Бібліографія»). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення^N.

Аналітичний набір даних (Analytical dataset)

Мінімальний набір даних, що вимагається для виконання статистичних аналізів, що призводить до отримання результатів, необхідних для досягнення первинної(их) цілі(ей) дослідження (ст. 1 Директиви 2001/83/ЄС [1]).

Аудит (Audit)

Систематичний, незалежний і задокументований процес отримання доказів аудиту і об’єктивного їх оцінювання з метою визначення ступеня виконання критеріїв аудиту (див. ISO 19011 (3.1); ДСТУ ISO 19011:2003 (3.1)²).

²International Organisation for Standardisation (ISO); Державний стандарт України (ДСТУ)

Важлива відсутня інформація (Important missing information)

Критичні прогалини в знаннях щодо специфічних питань безпеки лікарського засобу, дозволеного до медичного застосування, або в особливих популяціях, які застосовують лікарський засіб (див. додаток IV, настанова ICHE2С(R2)[28]).

Див. також «відсутня інформація», «питання з безпеки».

Важливий виявлений ризик та важливий потенційний ризик (Important identified risk and Important potential risk)

Виявлений ризик або потенційний ризик, який може вплинути на співвідношення ризик-користь лікарського засобу чи мати наслідки для здоров’я населення (див. настанову ICH-E2F) [22].

Що становить важливий ризик, буде залежати від декількох факторів, включаючи вплив на індивіда, серйозність ризику та вплив на здоров’я населення. Як правило, будь-який ризик, який, імовірно, буде включений до розділів «Протипоказання», «Належні заходи безпеки», «Особливі застереження» інструкції для медичного застосування, повинен вважатися важливим (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).

Див. також «співвідношення ризик-користь», «виявлений ризик», «потенційний ризик», «питання безпеки».

Важливий потенційний ризик (Important potential risk)

Див. «важливий виявлений ризик» та «важливий потенційний ризик».

Валідація сигналу

Процес оцінки даних, що підтримують виявлений сигнал, для підтвердження того, що вони містять достатній доказ існування нового потенційного причинно-наслідкового зв’язку або нового аспекту відомого зв’язку, а тому обґрунтовують подальший аналіз сигналу (ст. 21(1) ІП 520/2012 [6]).

Валідований сигнал (Validated signal)

Сигнал, для якого в процесі валідації даних, що підтримують виявлений сигнал, було підтверджено, що вони містять достатній доказ наявності нового потенційного причинно-наслідкового зв’язку або новий аспект відомого зв’язку, а тому обґрунтовує подальший аналіз сигналу (ст. 21(1) ІП 520/2012 [6]).

Див. також «сигнал».

Високотехнологічний (біотехнологічний) лікарський засіб (Advance therapy medicinal product (АТМР)

Лікарські засоби, що містять діючі речовини, отримані за допомогою методів біотехнології, таких як: генно-інженерна технологія, клітинна інженерія, гібридомні технології, інженерна ензимологія та інженерна імунологія тощо (наказ Міністерства охорони здоров’я України від 26 серпня 2005 р. № 426 «Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення», зареєстровано в Міністерстві юстиції України 19 вересня 2005 р. за № 1069/11349 (у редакції наказу МОЗ України від 23 липня 2015 р. № 460)(далі — Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7])).

Виявлений ризик (Identified risk)

Несприятливе явище, між виникненням якого та прийомом лікарського засобу існує причинно-наслідковий зв’язок, що був підтверджений. Наприклад:

побічна реакція, що була належним чином продемонстрована в доклінічних дослідженнях і підтверджена клінічними даними;

побічна реакція, що спостерігається у належним чином спланованих клінічних дослідженнях або епідеміологічних дослідженнях, у яких величина різниці параметрів, що розглядаються, у порівнянні з групою компаратора вказує на причинно-наслідковий зв’язок між виникненням даної побічної реакції та прийомом лікарського засобу;

побічна реакція, по відношенню до якої існують належним чином задокументовані спонтанні повідомлення, де причинно-наслідковий зв’язок між її виникненням та прийомом лікарського засобу підтверджується часовим зв’язком і біологічною імовірністю, наприклад, анафілактичні реакції або реакції у місці введення.

У клінічних дослідженнях компаратором може бути плацебо, діюча речовина або відсутність прийому будь-яких лікарських засобів.

Відсутня інформація (Missing information)

Інформація про безпеку лікарського засобу відсутня на момент подання плану управління ризиками, яка обмежує дані з безпеки для прогнозування безпеки лікарського засобу на ринку.

Приклади відсутньої інформації включають популяції, які не вивчалися (наприклад, вагітні або пацієнти з порушеннями функції нирок), існування високої вірогідності застосування не за показанням.

Див. також «застосування не за показанням».

Вперше виявлений сигнал (Newly identified signal)

У регулярних звітах з оцінки співвідношення користь-ризик сигнал, вперше виявлений у звітний період, який спонукає до подальших дій або подальшої його оцінки (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).

Під це визначення також підпадає раніше закритий сигнал, для якого у звітній період стала відомою нова інформація, що спонукає до подальших дій або подальшої його оцінки (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).

Це визначення також застосовується до регулярно оновлюваних звітів з безпеки.

Див. також «сигнал», «закритий сигнал».

Вплив лікарського засобу, пов’язаний з трудовою діяльністю (Occupational exposure to a medicinal product)

Стосовно повідомлень про випадки підозрюваних побічних реакцій, вплив лікарського засобу в результаті професійної або непрофесійної діяльності.

Генеричний лікарський засіб; синоніми: генерик, взаємозамінний (Generic medicinal product)

Лікарський засіб, який має такий самий кількісний та якісний склад діючих речовин і таку саму лікарську форму, що й референтний препарат, та чия взаємозамінність з референтним препаратом доведена на підставі відповідних досліджень (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7]).

Гомеопатичний лікарський засіб (Homeopathic medicinal product)

Будь-який лікарський засіб, виготовлений із продуктів, субстанцій або складових, які називаються гомеопатичною сировиною, відповідно до процедури виготовлення гомеопатичного лікарського засобу, описаної в Державній фармакопеї України (далі — ДФУ), або Європейській фармакопеї, або, у разі відсутності такого опису, у Німецькій гомеопатичній фармакопеї (GHP), Гомеопатичній фармакопеї США (HPUS), Британській гомеопатичній фармакопеї (BHP), Гомеопатичній фармакопеї Шваб (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7]).

Дані аудиту (Audit findings)

Результати оцінювання зібраних доказів аудиту за критеріями аудиту (див. ISO 19011 (3.4); ДСТУ ISO 19011:2003 (3.4)³).

Доказ аудиту необхідний для підтвердження результатів оцінювання аудитором, тобто висновку та звіту аудитора. Він кумулятивний по суті та, як правило, отримується з процедур аудиту, що виконуються під час проведення аудиту.

Див. також «аудит».

Дата закриття бази даних для складання наступного звіту (Data lock point)

Для регулярно оновлюваних звітів з безпеки (PSUR) — кінцева дата збору даних, включених у PSUR, визначена на основі міжнародної дати народження.

Для регулярних звітів з оцінки співвідношення користь/ризик (PBRER) — кінцева дата збору даних, включених у PBRER, визначена на основі міжнародної дати народження (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).

Для оновлюваних звітів з безпеки препарату, що знаходяться в стадії розробки (DSUR) — кінцева дата збору даних, включених у DSUR, визначена на основі міжнародної дати народження препарату, що розробляється (див. настанова ICH-E2F[22]).

Дата включає день та місяць (див. настанову ICH-E2F[22]).

Див. також «регулярно оновлюваний звіт з безпеки (PSUR), «оновлюваний звіт з безпеки препарату, що знаходиться в стадії розробки (DSUR)», «міжнародна дата народження», «міжнародна дата народження препарату, що знаходиться в стадії розробки».

Дата, коли розпочато дослідження (Date at which a study commences)

Дата початку збору даних. (ст. 1 Директиви 2001/83/ЄС [1]).

Діяльність з мінімізації ризиків; синонім: заходи з мінімізації ризиків (Risk minimisation activity; synonym: Risk minimisation measure)

Дії з метою запобігання чи зниження ймовірності розвитку побічної реакції, пов’язаної із застосуванням лікарського засобу, або з метою зниження серйозності у разі її виникнення.

Ця діяльність може складатися з рутинних заходів з мінімізації ризиків (наприклад інформація про препарат) або додаткових заходів з мінімізації ризиків (наприклад повідомлення/навчальні матеріали для працівників з медичною та фармацевтичною освітою або пацієнтів).

Довідкова інформація з безпеки (Reference safety information)

У регулярних звітах з оцінки користь-ризик лікарських засобів, вся відповідна інформація з безпеки, що міститься в довідковій інформації про препарат (наприклад в переліку основних даних), підготовленій власником реєстраційного посвідчення, та яку власник реєстраційного посвідчення вимагає реєструвати у всіх країнах, де він продає препарат, за виключенням, коли локальний регуляторний орган вимагає внесення спеціальних змін (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).

Це інформація, що міститься в довідковій інформації про препарат власника реєстраційного посвідчення для регулярного звіту з оцінки користі-ризику. У разі коли довідкова інформація про препарат є переліком основних даних, то довідкова інформація з безпеки є основною інформацією з безпеки (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).

Досліджуваний лікарський засіб (Investigational medicinal product)

Лікарська форма активної субстанції або плацебо, що вивчається або використовується для порівняння у клінічних випробуваннях, включаючи препарати, на які вже видане реєстраційне посвідчення, але вони використовуються або виготовляються (складені або упаковані) в інший спосіб порівняно із зареєстрованою лікарською формою, або використовуються за незареєстрованими показами, або ж використовуються для отримання додаткової інформації про зареєстровану форму лікарського засобу (наказ Міністерства охорони здоров’я України від 23 вересня 2009 р. № 690 «Про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і Типового положення про комісії з питань етики», зареєстровано в Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 р. за № 1010/17026 (у редакції наказу МОЗ України 12 липня 2012 р. № 523) (далі — Порядок проведення клінічних випробувань^N [16]).

Див. також «клінічне дослідження».

Дотримання вимог якості (Quality adherence)

Виконання завдань та обов’язків відповідно до встановлених вимог якості у фармаконагляді (ст. 8(3) ІП 520/2012 [6]).

Див. також «вимоги щодо якості».

Завершене клінічне випробування (Completed clinical trial)

Дослідження з наявним заключним звітом клінічного випробування (див. настанову ICH-E2F [22]).

Див. також «клінічне дослідження».

Закінчення збору даних (End of data collection)

Дата, починаючи з якої повністю наявний аналітичний набір даних (ст. 37(2) ІП 520/2012 [6]).

Закритий сигнал (Closed signal)

У регулярних звітах з оцінки співвідношення користь-ризик — це сигнал, оцінка якого була завершена під час звітного періоду (див. додаток IV, настанова ICHE2C(R2) [28]).

Це визначення також застосовується у регулярно оновлюваних звітах з безпеки.

Див. також «сигнал».

Запитувані джерела повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою (Solicited sources of individual case safety reports)

Системи збору даних, з обов’язковою їх фіксацією, що включають клінічні випробування, реєстри, післяреєстраційні програми застосування препаратів поіменованими пацієнтами, інші програми підтримки пацієнтів та управління захворюваннями, опитування пацієнтів чи медичних працівників, або збір інформації щодо ефективності та прихильності пацієнта до терапії. Запитувані повідомлення не повинні вважатися спонтанними, однак вони класифікуються як повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, з досліджень, а тому повинні містити відповідну оцінку причинно-наслідкового зв’язку працівника з медичною освітою або власника реєстраційного посвідчення (див. додаток IV, настанова ICH-E2D[25]).

Див. також «клінічне дослідження», «післяреєстраційне дослідження з безпеки», «неінтервенційне дослідження».

Застосування не за показанням (Off-label use)

Ситуації, коли лікарський засіб навмисно застосовується в медичній практиці не відповідно до затвердженої інструкції для медичного застосування.

Зловживання (Abuse)

Постійне чи спорадичне навмисне надмірне застосування лікарського засобу, що супроводжується виникненням шкідливих фізичних або психологічних ефектів (ст. 1 Директиви 2001/83/ЄС [1]).

Значна зміна до протоколу дослідження (Substantial amendment to the study protocol)

Зміна до протоколу, що, ймовірно, буде мати вплив на безпеку, фізичне або психічне здоров’я учасників дослідження, або зміна, що може вплинути на результати дослідження та їх інтерпретацію, така як зміни до первинних або вторинних цілей дослідження, досліджуваної популяції, розміру вибірки, визначень основної експозиції, результатів та факторів втручання та аналітичного плану, що описані у протоколі дослідження (ст. 1 Директиви 2001/83/ЄС [1]).

Керівництво (Upper management)

Група осіб, що відповідає за вище виконавче управління організацією. Належність до цієї групи визначається структурою управління організації. Керівництво — це, як правило, група осіб, тому керівник організації несе повну відповідальність за гарантію дотримання організацією відповідного законодавства.

Клінічне випробування (Clinical trial)

Клінічне випробування (дослідження) лікарського засобу — науково-дослідницька робота, метою якої є будь-яке дослідження за участю людини як суб’єкта дослідження, призначене для виявлення або підтвердження клінічних, фармакокінетичних, фармакодинамічних та/або інших ефектів, у тому числі для вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення одного або кількох лікарських засобів та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів з метою оцінки його (їх) безпеки та/або ефективності (Порядок проведення клінічних випробувань^N [16]).

Див. також «поточне клінічне дослідження», «звершене клінічне дослідження», «досліджуваний лікарський засіб».

Лікарський засіб (Medicinal product)

Будь-яка речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФІ та допоміжних речовин), що має властивості та призначена для лікування або профілактики захворювань у людей, чи будь-яка речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФІ та допоміжних речовин), яка може бути призначена для запобігання вагітності, відновлення, корекції чи зміни фізіологічних функцій у людини шляхом здійснення фармакологічної, імунологічної або метаболічної дії або для встановлення медичного діагнозу (ст. 1 Закону України «Про лікарські засоби»).

Лікарський засіб рослинного походження (Herbal medicinal product)

Будь-який лікарський засіб, що містить виключно діючу(і) речовину(и) з однієї або більше рослинних субстанцій, або один чи більше рослинних препаратів, або одну чи більше рослинних субстанцій у комбінації з одним чи більше рослинним препаратом (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7]).

Рослинні субстанції — цілі, подрібнені або порізані рослини, частини рослин, водоростей, грибів, лишайників у необробленій, зазвичай засушеній формі, іноді свіжі. Певні витяжки з рослин (наприклад смоли), не призначені для лікування, також вважаються рослинними субстанціями. Рослинні субстанції чітко визначаються морфологічною частиною рослини, що використовується, та її ботанічною назвою відповідно до біномної системи (рід, вид, різновид та джерело) (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7]).

Рослинні препарати — препарати, одержані у результаті обробки рослинних субстанцій шляхом витягування, дистиляції, віджимання, подрібнення, очищення, концентрації та ферментації. Сюди входять потовчені або порошкоподібні рослинні субстанції, настойки, екстракти, ефірні олії, віджаті соки та оброблені витяжки (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7]).

Лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини (Medicinal product derived from human blood or human plasma)

Лікарські засоби на основі компонентів крові, вироблені промисловим способом на державних або приватних підприємствах; такі лікарські засоби включають, зокрема, альбумін, фактори згортання крові та імуноглобуліни людського походження (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7]).

Маркування (Labelling)

Інформація на первинній або вторинній упаковці (ст. 1(25) Директиви 2001/83/ЄС [1]).

Коментар ДЕЦ: маркування лікарського засобу (Labelling) — інформація на первинній (внутрішній) або вторинній (зовнішній) упаковці.

Майстер-файл системи фармаконагляду (Pharmacovigilance system master file — PSMF)

Документ, що містить опис системи фармаконагляду, яка використовується заявником щодо одного або декількох лікарських засобів, вакцин, туберкуліну (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Див. також «система фармаконагляду».

Міжнародна дата народження лікарського засобу, вакцини, туберкуліну^N (International birth date — IBD)

Дата видачі заявнику першого дозволу на продаж лікарського засобу, вакцини, туберкуліну в будь-якій країні світу (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Міжнародна дата народження лікарського засобу, що знаходиться в стадії розробки (Development international birth date — DIBD)

Дата першого схвалення (або реєстрації) для проведення інтервенційного клінічного випробування у будь-якій країні (див. настанову ICH-E2F [22]).

Мінімальні критерії для подання повідомлень (Minimum criteria for reporting)

Що стосується повідомлень про випадки підозрюваних побічних реакцій, мінімумом елементів даних для випадку є: ідентифікований повідомник, ідентифікований пацієнт, побічна реакція та підозрюваний лікарський засіб (див. додаток IV, настанова ICH-E2D [25]).

Що стосується перевірки (валідації) повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, див. модуль VI.

Див. також звіт з безпеки для окремого випадку.

Назва лікарського засобу (Name of the medicinal product)

Назва, дана лікарському засобу, яка може бути як вигаданою заявником (виробником), так і загальноприйнятою або науковою, що може супроводжуватися назвою торгової марки або найменуванням заявника (виробника) (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7]).

Загальноприйнята назва — це міжнародна непатентована назва (далі — МНН) діючої речовини, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я (далі — ВООЗ), або за відсутності такої звичайна загальноприйнята назва (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7]).

Повна назва лікарського засобу — це назва лікарського засобу з силою дії та лікарською формою.

Належна практика фармаконагляду (НПФ) (Good pharmacovigilance practices — GVP)

Настанова для здійснення фармаконагляду в Україні, розроблена на підставі діючих підзаконних та нормативних актів, гармонізована з Європейським законодавством.

Незавершене клінічне випробування (Ongoing clinical trial)

Випробування, яке не має звіту про завершення клінічного випробування (див. настанова ICH-E2F [22], том 10 правил регулювання лікарських засобів в ЄС).

Див. також «клінічне випробування», «завершене клінічне випробування».

Неінтервенційне дослідження (Non-interventional trial; synonym: Noninterventional study)

Дослідження, в якому лікарські засоби призначаються звичайним способом відповідно до затвердженої інструкції з медичного застосування. Залучення пацієнта в групу з визначеним методом лікування в протоколі клінічного дослідження заздалегідь не передбачено, а призначення лікарського засобу диктується сучасною практикою і не залежить від рішення включити пацієнта у випробування. Не застосовують додаткових діагностичних або моніторингових процедур щодо пацієнтів, а для аналізу зібраних даних використовують епідеміологічні методи (Порядок проведення клінічних випробувань^N [16]).

Отже, дослідження буде неінтервенційним за виконання таких вимог:

• лікарський засіб призначається звичайним способом відповідно до затвердженої інструкції для медичного застосування;
• залучення пацієнта в групу з визначеним методом лікування не передбачено заздалегідь у протоколі дослідження, а диктується сучасною практикою і не залежить від рішення включити пацієнта у випробування; та
• пацієнтам не застосовують ніяких додаткових діагностичних або моніторингових процедур, а для аналізу зібраних даних використовуються епідеміологічні методи.

Неінтервенційні дослідження визначаються за методологічним підходом, що використовується, а не за науковими цілями. Неінтервенційні дослідження включають дослідження баз даних або перегляд записів, коли всі явища, що представляють інтерес, вже сталися (включаючи дослідження випадок-контроль, перехресні, когортні та інші дослідження, дані яких використовуються вторинно). Неінтервенційні дослідження також включають дослідження зі збором первинних даних (наприклад, проспективні обсерваційні дослідження та дослідження реєстрів, у яких збираються дані з рутинної клінічної практики), за умови дотримання вищезазначених вимог. У цих дослідженнях інтерв’ю, заповнення анкет та забір зразків крові можуть проводитися в рамках звичайної клінічної практики.

Неінтервенційні дослідження регулюються Порядком проведення клінічних випробувань^N [16].

Непередбачена побічна реакція (Unexpected adverse reaction)

Побічна реакція, характер або тяжкість проявів якої не узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб, вакцину, туберкулін в інструкції для медичного застосування/короткій характеристиці лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Це поняття також включає реакції, притаманні класу, які зазначені в інструкції для медичного застосування, однак які не описуються як такі, що спостерігалися при застосуванні даного препарату.

Див. також «Інструкція для медичного застосування».

Неправильне застосування (Misuse)

Навмисне та неправильне застосування лікарського засобу не у відповідності до затвердженої інформації про лікарський засіб.

Обґрунтоване повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (Valid individual case safety report)

Див. «Повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою».

Оновлюваний звіт з безпеки досліджуваного лікарського засобу, що перебуває у стадії розробки (DSUR — Development Safety Update Report)

Формат та зміст оновлюваного звіту з безпеки досліджуваного лікарського засобу, що перебуває у стадії розробки відповідно до вимог Порядку проведення клінічних випробувань^N [16], додаток 15.

Основна інформація з безпеки заявника (Company Core Safety Information — CCSI)

Документ, складений заявником, що містить усю відповідну інформацію з безпеки, яка є складовою переліку основних даних заявника. Основна інформація з безпеки заявника використовується при складанні звітності для визначення, зафіксовано чи ні побічну реакцію в переліку основних даних заявника. Дані основної інформації з безпеки заявника не використовуються для визначення, чи є побічна реакція передбаченою чи непередбаченою, для подання повідомлення про випадок побічної реакції (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Див. також перелік основних даних заявника (CCDS).

Передозування (Overdose)

Введення кількості лікарського засобу, що дається за прийом або кумулятивно, яка є більшою максимальної рекомендованої дози відповідно до інструкції для медичного застосування лікарського засобу. Слід завжди додавати клінічне обґрунтування.

Застосування одноразово чи кумулятивно дози лікарського засобу, що перевищує максимальну рекомендовану дозу, зазначену в діючій інструкції для медичного застосування лікарського засобу. У таких випадках завжди повинна проводитися клінічна оцінка.

Перелік основних даних заявника (Company Core Data Sheet — CCDS)

Документ, складений заявником, що містить інформацію про лікарський засіб, вакцину, туберкулін щодо безпеки пропонованих показань до застосування, сили дії, особливостей застосування, фармакологічних властивостей тощо (Company Core Data Sheet (ССDS)) (див. додаток IV, настанова ICH-E2C(R2) [28]; (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Див. також основну інформацію з безпеки заявника (CCSI).

Першоджерело (Primary source)

Першоджерело інформації про підозрювану(і) побічну(і) реакцію(ї) — це особа, яка повідомила про випадок виникнення побічної реакції. Деякі першоджерела, такі як працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою та/або споживачі, можуть надавати інформацію про один і той же випадок. У такій ситуації, згідно з настановою ICH-E2B(R2)[26], слід надати всі відомості про першоджерело, включаючи його кваліфікацію, у розділі «Першоджерело» повідомлення про побічну реакцію, повторивши цей розділ стільки разів, скільки буде необхідно відповідно до вимог ICH-E2B(R2)[26] (див. додаток IV GVP).

Згідно з настановою ICH-E2D[25] (див. додаток IV GVP):

• працівник з медичною та/або фармацевтичною освітою (healthcare professional) — це особа, яка має медичну кваліфікацію, таку як лікар, стоматолог, фармацевт, медсестра, або іншу, передбачену місцевим законодавством;
• споживач — це особа без медичної та/або фармацевтичної освіти, така як пацієнт, юрист, родич пацієнта, знайомий чи опікун.

Медична документація (наприклад дані лабораторних чи інших досліджень), надана споживачем, що підтверджує випадок виникнення підозрюваної побічної реакції, або яка вказує, що ідентифікований працівник з медичною та/або фармацевтичною освітою підозрює обґрунтовану ймовірність існування причинно-наслідкового зв’язку між прийомом лікарського засобу та небажаним явищем, є достатньою умовою для того, щоб вважати спонтанне повідомлення про побічну реакцію підтвердженим працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою.

Якщо споживач повідомив про випадок розвитку декількох побічних реакцій і при цьому хоч одна з них медично підтверджена, то таке повідомлення має бути задокументоване як спонтанне повідомлення, підтверджене працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою, та надаватися в належні строки. Так само, якщо повідомлення отримане від пацієнта, його знайомого, родича чи опікуна, який має медичну освіту, воно також має розглядатися як спонтанне повідомлення, підтверджене працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою (Модуль 6).

Післяреєстраційне дослідження з безпеки та ефективності лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Post-authorisation safety study (PASS), post-authorisation efficacy studies (PAESs))

Будь-яке післяреєстраційне дослідження з безпеки та ефективності дозволеного до медичного застосування лікарського засобу, вакцини, туберкуліну, що проводиться з метою визначення, характеристики чи оцінки загрози безпеці, підтвердження профілю безпеки лікарського засобу, вакцини, туберкуліну та/або оцінки ефективності заходів управління ризиками (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

План аудиту (Audit plan)

Опис видів діяльності та заходів з проведення аудиту (див. ISO 19011 (3.12); ДСТУ ISO 19011:2003 (3.12)³).

Див. також «аудит».

³International Organisation for Standardisation (ISO); Державний стандарт України (ДСТУ).

План управління ризиками (Risk management plan — RMP)

Детальний опис системи управління ризиками (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Див. також «система управління ризиками», «діяльність з мінімізації ризиків».

Побічна реакція; синоніми: побічна реакція лікарського засобу, підозрювана побічна реакція (лікарського засобу), побічний ефект, небажаний ефект (Adverse reaction; synonyms: Adverse drug reaction (ADR), Suspected adverse (drug) reaction, Adverse effect, Undesirable effect)

Будь-яка ненавмисна і шкідлива реакція на лікарський засіб; будь-яка ненавмисна і шкідлива реакція на вакцину, туберкулін, якщо вона спричинена чи прискорена активним компонентом (одним з інших компонентів) або пов’язана з порушеннями, що виникають у процесі виробництва вакцини, туберкуліну, включаючи пристрій для введення, що надається виробником (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Реакція у цьому контексті означає, що причинно-наслідковий зв’язок між лікарським засобом та побічним явищем є принаймні обґрунтованою (резонною) можливістю (див. додаток IV, настанова ICH-E2A [29]).

Побічна реакція може виникнути при застосуванні лікарського засобу відповідно чи невідповідно до інструкції для медичного застосування або у разі впливу лікарського засобу, пов’язаного з професійною діяльністю (Директива 2001/83/ЄС ст. 101(1)[1]). Застосування невідповідно до інструкції для медичного застосування включає застосування не за показаннями, передозування, неправильне застосування, зловживання та помилки, пов’язані із застосуванням лікарського засобу.

Дивись також «побічне явище», «серйозна побічна реакція», «непередбачена побічна реакція», «застосування не за показаннями», «передозування», «неправильне застосування лікарського засобу», «зловживання лікарським засобом», «вплив лікарського засобу, пов’язаний з професійною діяльністю».

¹У межах клінічних випробувань, побічні реакції — у межах передреєстраційного клінічного випробування нового лікарського засобу або його вивчення за новим використанням, особливо в разі, якщо терапевтичні дози лікарського засобу не встановлені, до побічних реакцій на лікарський засіб треба відносити всі негативні та непередбачені відповіді на введення лікарського засобу будь-якої дози. Термін «відповідь на введення лікарського засобу» означає, що існує принаймні припустима вірогідність причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням лікарського засобу та побічною реакцією, тобто взаємозв’язок не можна виключити (Порядок проведення клінічних випробувань^N [16]).

Побічне явище (Adverse event; synonym: Adverse experience)

Будь-який несприятливий медичний прояв у досліджуваного, який не обов’язково має причинний зв’язок із застосуванням лікарського засобу. Побічним явищем може бути будь-який небажаний та непередбачуваний прояв (у тому числі зміни лабораторних даних), симптом або захворювання, які збігаються за часом із застосуванням (досліджуваного) лікарського засобу, незалежно від того, пов’язано це з прийомом (досліджуваного) лікарського засобу чи ні (Порядок проведення клінічних випробувань^N [16]).

Повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою; синонім: повідомлення про побічну реакцію (лікарського засобу) (Individual case safety report (ICSR); synonym: Adverse (drug) reaction report)

Повідомлення, що надається повідомником, про підозрювану(ні) побічну(ні) реакцію(ії), що виникла(и) у окремого пацієнта у певний момент часу.

Див. також «мінімальні критерії для подання повідомлень».

Причинно-наслідковий зв’язок; синонім: причинно-наслідковий зв’язок між клінічними проявами будь-якої побічної реакції/несприятливої події після імунізації/туберкулінодіагностики та застосуванням лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Causality)

Ступінь, який визначається прийнятним методом (якісна методика Всесвітньої організації охорони здоров’я, шкала Наранжо, бінарний метод тощо) за певними критеріями та вказує на взаємопов’язаність/взаємозв’язок побічної реакції/несприятливої події після імунізації/туберкулінодіагностики, що спостерігається, із застосуванням лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Відповідно до настанови ICH-E2A [29] (див. додаток IV GVP), термін «побічна реакція» передбачає як мінімум обґрунтовану можливість існування причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням підозрюваного лікарського засобу та розвитком небажаного явища. Побічна реакція, на відміну від побічного явища, характеризується наявністю підозри існування причинно-наслідкового зв’язку між прийомом лікарського засобу та небажаним ефектом. Як зазначено в настанові ICH-E2D[25] (див. додаток IV GVP), з метою дотримання нормативно-правових вимог щодо звітності про побічні реакції, якщо про побічне явище було поінформовано у вигляді спонтанного повідомлення, навіть якщо зв’язок невідомий або не вказаний, таке явище підпадає під поняття «побічна реакція». Тому всі спонтанні повідомлення, надані працівниками з медичною та/або фармацевтичною освітою¹ чи споживачами, вважаються підозрюваними побічними реакціями, оскільки першоджерело повідомлення підозрювало існування причинно-наслідкового зв’язку, за винятком випадків, коли джерело повідомлення однозначно заявляє, що виникнення побічного явища не пов’язане із застосуванням лікарського засобу або вказаний вище зв’язок виключений.

Потенційний ризик (Potential risk)

Небажаний випадок, щодо якого існує певна підозра причинно-наслідкового зв’язку з даним лікарським засобом, але цей зв’язок не був підтверджений (див. настанову ICH-E2F [22], том 10 правил регулювання лікарських засобів в ЄС).

Приклади включають:

• неклінічні токсикологічні дані, які не спостерігалися або не були спростовані в клінічних дослідженнях;
• побічні явища, що спостерігаються у клінічних дослідженнях або епідеміологічних дослідженнях, у яких величина різниці параметрів, які представляють інтерес, порівняно з групою компаратора (плацебо або активна субстанція, або неекспонована група) викликає підозру, але вона недостатньо велика, щоб передбачити причинний зв’язок;
• сигнал, що виникає з системи спонтанних повідомлень про побічні реакції;
• явище, яке, як відомо, пов’язане з іншими активними субстанціями того ж класу, або яке, як передбачається, може виникнути на основі властивостей лікарського засобу (див. настанову ICH-E2F[22], том 10 правил регулювання лікарських засобів в ЄС).

Див. також «побічне явище», «сигнал».

Поточний сигнал (Ongoing signal)

У регулярних звітах з оцінки співвідношення користь-ризик сигнал, який все ще аналізується на момент кінцевого терміну подання даних (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).

Це визначення також застосовується до регулярно оновлюваних звітів з безпеки.

Див. також «сигнал», «кінцевий термін подання даних».

Початок збору даних (Start of data collection)

Дата, з якої інформація про першого суб’єкта дослідження вперше вноситься в набір даних дослідження, або у випадку повторного використання даних, дата, з якої починається витяг даних (ст. 37(1) ІП 520/2012[6]). Простий підрахунок у базі даних для підтримки розробки протоколу дослідження, наприклад для інформування про розмір вибірки та статистичну точність дослідження, не є частиною цього визначення.

Працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою (Healthcare professional)

Стосовно повідомлень про підозрювані побічні реакції: працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою — це лікарі, провізори, фельдшери, акушери, фармацевти та медичні сестри (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Проблема з безпеки (Safety concern)

Важливий виявлений ризик, важливий потенційний ризик або відсутня інформація.

Програма аудиту (Audit programme)

Один чи декілька аудитів, запланованих на конкретний період часу і спрямованих на досягнення конкретної мети (див. ISO 19011 (3.11); ДСТУ ISO 19011:2003 (3.11)⁵).

Див. також «аудит».

⁵International Organisation for Standardisation (ISO); Державний стандарт України (ДСТУ).

Процес управління сигналом (Signal management process)

Діяльність з виявлення сигналу, валідації сигналу, підтвердження сигналу, аналізу та пріоритезації сигналу, оцінки сигналу та рекомендації дій (ст. 21(1) ІП 520/2012 [6]).

Отже, це діяльність, що здійснюється з метою визначення, чи існують нові ризики, пов’язані з активною субстанцією або лікарським засобом, або чи змінилися відомі ризики на основі оцінки повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, сукупних даних з систем активного нагляду або досліджень, інформації з літератури чи інших джерел даних.

Див. також «валідація сигналу».

Регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Periodic safety update report — PSUR)

Письмовий звіт, що містить регулярно оновлювану інформацію з безпеки лікарського засобу (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Рекомендації за результатами аудиту (Audit recommendation)

Описують порядок організації заходів, рекомендованих для усунення виявлених порушень/недоліків та для зниження недоліків у системах контролю управління (див. Sawyer LB et al., 20036). Рекомендації за результатами аудиту повинні бути переконливими та якомога конкретнішими. У них також має вказуватися, хто саме повинен їх виконувати та терміни для їх виконання (див. Sawyer LB et al., 2003⁶)

Див. також аудит.

⁶Sawyer LB, Dittenhofer MA. Sawyer’s Internal Auditing. 5th ed. Altamonte Springs, FL: The IIA Research Foundation; 2003.

Референтна дата реєстрації в країнах ЄС; синонім: референтна дата ЄС (EU reference date; synonym: Union reference date)

Для лікарських засобів, що містять одну й ту ж саму діючу речовину або одну й ту ж саму комбінацію діючих речовин, дата першого ліцензування в ЄС лікарського засобу, що містить таку діючу речовину або таку комбінацію діючих речовин; або якщо ця дата не може бути встановлена, найраніша з відомих дат торгових ліцензій на лікарські засоби, що містять таку діючу речовину або таку комбінацію діючих речовин (Директива 2001/83/ЄС ст. 107с(5) [1]).

Ризики, пов’язані із застосуванням лікарського засобу (Risks related to use of a medicinal product)

Будь-який ризик, що стосується якості, безпеки або ефективності лікарського засобу для здоров’я пацієнтів або здоров’я населення та будь-який ризик небажаних ефектів для навколишнього середовища (Директива 2001/83/ЄС ст. 1(28) [1]).

Серйозна побічна реакція (Serious adverse reaction)

Будь-яка побічна реакція, що призводить до смерті, становить загрозу для життя, вимагає госпіталізації або збільшення строку госпіталізації, викликає стійку або значну непрацездатність чи інвалідність, або є вродженою аномалією чи вадою розвитку, або має іншу важливу медичну оцінку (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Реакція, що становить загрозу життю, у цьому контексті — це реакція, в момент розвитку якої пацієнт перебував під ризиком смерті; це не стосується реакції, яка гіпотетично могла спричинити смерть, якщо була б більш серйозною (див. додаток IV, настанова ICH-E2D [25]).

При вирішенні питання чи слід вважати серйозними такі реакції, як важливі медичні явища, які можуть не нести негайної загрози для життя та не призводити до смерті або госпіталізації, однак можуть піддавати пацієнта ризику або можуть потребувати втручання для запобігання одного з результатів, перелічених вище, необхідно оцінювати їх з медичної та наукової точки зору. Прикладами таких явищ є інтенсивне лікування у відділенні невідкладної допомоги або вдома алергічного бронхоспазму, дискразії крові або судом, які не призводять до госпіталізації або розвитку залежності чи зловживань (див. додаток IV, настанова ICH-E2D[25]).

Будь-яка підозра щодо передачі збудника інфекції через лікарський засіб також вважається серйозною побічною реакцією.

Див. також «побічна реакція».

Сигнал (Signal)

Інформація, що походить з одного або декількох джерел (у тому числі спостережень і досліджень), яка свідчить про виявлений новий потенційний зв’язок або новий аспект відомого зв’язку між лікарським засобом, вакциною, туберкуліном і явищем або сукупністю взаємопов’язаних явищ, як несприятливих, так і сприятливих, і яка вважається достатньо достовірною, щоб обґрунтувати її перевірку (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

З метою моніторингу інформації з баз даних побічних реакцій повинні розглядатися тільки сигнали, що пов’язані з побічними реакціями (ст. 19(1) ІП 520/2012 [6]).

У рамках відповідного розділу регулярного звіту з оцінки користь-ризик сигнали стосуються побічних ефектів (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).

Див. також «валідований сигнал», «нещодавно виявлений сигнал», «закритий сигнал», «поточний сигнал», «процес управління сигналом», «побічна реакція».

Система управління ризиками (Risk management system)

Комплекс процесів та заходів із фармаконагляду, спрямованих на виявлення, характеристику, запобігання або мінімізацію ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу, вакцини, туберкуліну, що включає оцінку їх ефективності (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Система фармаконагляду (Pharmacovigilance system)

Система, що використовується державою та заявником для здійснення фармаконагляду з метою моніторингу безпеки й ефективності лікарських засобів, вакцин, туберкуліну і визначення будь-яких змін співвідношення користь/ризик (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Загалом система фармаконагляду — це система, що використовується організацією для виконання правових завдань та обов’язків з фармаконагляду і призначена для моніторингу безпеки зареєстрованих лікарських засобів та виявлення будь-яких змін у співвідношенні ризик-користь.

Співвідношення ризик-користь лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Risk-benefit balance)

Оцінка позитивних терапевтичних ефектів лікарського засобу, вакцини, туберкуліну щодо будь-яких ризиків, пов’язаних з якістю, безпекою чи ефективністю лікарського засобу, вакцини, туберкуліну, що стосуються здоров’я пацієнтів чи громадського здоров’я (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Оцінка позитивних терапевтичних ефектів лікарського засобу відносно ризиків (Директива 2001/83/ЄС ст. 1(28а) [1]), тобто будь-якого ризику стосовно якості, безпеки або ефективності лікарського засобу для здоров’я пацієнтів або здоров’я населення (Директива 2001/83/ЄС ст. 1(28) [1]).

Див. також «ризики, пов’язані з застосуванням лікарського засобу».

Споживач стосовно повідомлень про випадки підозрюваних побічних реакцій

Особа, яка не є працівником з медичною чи фармацевтичною освітою, така як пацієнт, юрист, друг або родич/батько/дитина пацієнта (див. додаток IV, настанова ICH-E2D [25]).

Спонтанне повідомлення (Spontaneous report, synonym: Spontaneous notification)

Повідомлення, яке працівник з медичною чи фармацевтичною освітою або споживач надсилає заявнику, регуляторному органу або іншій організації (наприклад, Всесвітня організація охорони здоров’я, регіональний центр, токсикологічний центр), що описує одну або більше побічних реакцій у пацієнта, який отримує один або більше лікарських засобів, і яке не походить з дослідження або будь-якої організованої системи збору даних з обов’язковою фіксацією даних (див. додаток IV, настанова ICH-E2D [25]).

У цьому контексті побічна реакція відноситься до підозрюваної побічної реакції.

У певних ситуаціях, наприклад, після оприлюднення прямого повідомлення для медичних та фармацевтичних працівників, публікацій у пресі або після опитування медичних чи фармацевтичних працівників представниками заявника, може мати місце стимульоване надання повідомлень. Такі повідомлення про побічні реакції вважаються спонтанними повідомленнями (див. додаток IV, настанова ICH-E2D[25]), за умови, що вони відповідають вищенаведеному визначенню. Надання повідомлень може також стимулюватися після запрошення організаціями пацієнтів або споживачів до членства у їх організаціях. Надання повідомлень у ранній післяреєстраційній фазі нагляду (early post-marketing phase vigilance — EPPV), наприклад, у Японії, також вважається стимульованим повідомленням.

Див. також «побічна реакція».

Традиційний рослинний лікарський засіб (Traditional herbal medicinal product)

Лікарський засіб, зокрема рослинного походження, який відповідає таким умовам:

• лікарський засіб відповідно до його складу та призначення передбачений для застосування без нагляду лікаря з метою діагностики, без призначення або рецепта або без спостереження за процесом лікування;
• лікарський засіб застосовується в певних концентрації та дозуванні;
• лікарський засіб призначений для орального, зовнішнього або інгаляційного застосування;
• є документальне підтвердження того, що лікарський засіб застосовувався в медичній практиці не менше 30 років у світі та не менше 10 років в Україні;
• є достатньо даних щодо традиційного застосування лікарського засобу (безпека застосування при звичайних умовах, доведена ефективність) (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів^N [7]).

Фармаконагляд (Pharmacovigilance)

Процес, пов’язаний із виявленням, збором, оцінкою, вивченням та запобіганням виникненню побічних реакцій, несприятливих подій після імунізації/туберкулінодіагностики та будь-яких інших питань, пов’язаних з безпекою та ефективністю застосування лікарських засобів, вакцин, туберкуліну (Порядок здійснення фармаконагляду^N [2]).

Наука і діяльність, спрямовані на виявлення, оцінку, розуміння та запобігання побічним ефектам або будь-яким іншим проблемам, пов’язаним з лікарськими засобами (див. ВООЗ²).

Згідно із цим загальним визначенням основною метою фармаконагляду відповідно до чинного законодавства України є:

• запобігання шкоди від побічних реакцій у людей, що виникають внаслідок застосування зареєстрованих лікарських засобів відповідно або невідповідно до інструкції для медичного застосування або внаслідок трудової діяльності; та
• сприяння безпечному й ефективному застосуванню лікарських засобів, зокрема, шляхом надання своєчасної інформації про безпеку лікарських засобів пацієнтам, працівникам з медичною та фармацевтичною освітою і населенню.

Тому фармаконагляд — це діяльність, що сприяє захисту здоров’я пацієнтів та населення.

Цільова популяція (у контексті медичного застосування лікарського засобу) (Target population (treatment); synonym: Treatment target population)

Пацієнти, які можуть отримувати лікарський засіб відповідно до показання(ь) та протипоказань, що зазначені в інструкції для медичного застосування.

Позначення та скорочення

Частина І

Модуль I — Фармаконагляд та система якості у фармаконагляді

І.А. Вступ

Цей модуль містить рекомендації щодо створення та підтримки систем фармаконагляду належної якості.

Стаття 1 Директиви 2001/83/ЄС [1] Порядок здійснення фармаконагляду [2]^N визначає систему фармаконагляду як систему, що використовується заявником (власником реєстраційного посвідчення), Міністерством охорони здоров’я України та/або уповноваженою ним спеціалізованою експертною установою у фармаконагляді (далі — уповноважений орган)^N, для виконання завдань та обов’язків, перелічених у розділі IX Директиви 2001/83/ЄС [1] та у Порядку здійснення фармаконагляду^N [2], і створена з метою моніторування безпеки лікарських засобів, вакцин, туберкуліну^N (далі — лікарських засобів) та визначення будь-яких змін співвідношення користь/ризик.

Для здійснення діяльності з фармаконагляду заявники (власники реєстраційних посвідчень) і уповноважений орган щодо здійснення фармаконагляду (далі — Організації) повинні запровадити та використовувати ефективні й відповідні для досягнення цілей системи якості. Законодавчі вимоги щодо систем якості були запроваджені Директивою 2010/84/ЄС [3], що внесла зміни до Директиви 2001/83/ЄС [1], і Постановою (ЄС) № 1235/2010 [4], що внесла зміни у Постанову (ЄС) № 726/2004 [5] для посилення фармаконагляду в ЄС. Мінімальні вимоги, яким повинні відповідати системи якості, викладені в Імплементаційній постанові Комісії (ЄС) № 520/2012 (далі — ІП 520/2012) [6] щодо продуктивності діяльності з фармаконагляду, передбаченої Постановою (ЄС) № 726/2004 [5], Директивою 2001/83/ЄС [1] та положеннями Порядку здійснення фармаконагляду^N (далі — положення Порядку[2]).

Разом з обов’язковим дотриманням вимог законодавства система якості повинна бути адаптована до відповідної організації.

Дотримуючись загальних цілей системи якості, зазначених у підрозділі І.В.4, та керівних принципів, представлених у підрозділі І.В.5, спрямованих на задоволення потреб пацієнтів, спеціалістів системи охорони здоров’я та громадськості стосовно безпеки лікарських засобів, систему якості слід адаптувати до того, наскільки критичним є кожне завдання фармаконагляду для досягнення цілей його якості для кожного лікарського засобу та/або груп лікарських засобів.

Рекомендації щодо систем якості в цьому модулі відповідають основним принципам Стандартів ISO 9000 з належних практик управління якістю, зокрема Стандартів ISO 9001-2015 з систем управління якістю, виданих Міжнародною організацією зі стандартизації (далі — ISO). Загальне застосування принципів управління якістю до систем фармаконагляду викладене в розділі І.В, а специфічні вимоги — у розділі І.С.

І.В. Структури та процеси

І.В.1.Система фармаконагляду

Система фармаконагляду визначається як система, що використовується Організацією для виконання вимог законодавства і обов’язків з фармаконагляду, і призначена для моніторингу безпеки лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, та визначення будь-яких змін у співвідношенні користь/ризик (ст. 1(28d) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку^N [2]).

Система фармаконагляду передбачає наявність власної структури, процесів і результатів. Кожен окремий процес фармаконагляду, включно з необхідними структурами, описується у відповідному модулі Настанови з належної практики фармаконагляду (далі — ННПФ).

І.В.2. Якість, цілі якості, вимоги до якості та система якості

Для цілей ННПФ, що надає рекомендації щодо структур і процесів системи фармаконагляду, система якості може визначатися як сукупність усіх характеристик системи, які вважаються такими, що забезпечують, згідно з оцінкою максимальної правдоподібності, результати, що відповідають цілям фармаконагляду.

Якість — ступенева характеристика, яку можна оцінити. Для встановлення, чи було досягнуто необхідного рівня якості, потрібно мати попередньо визначені вимоги до якості. Вимоги до якості — це ті характеристики системи, які, ймовірно, забезпечать необхідний результат або досягнення цілей якості. Загальні цілі системи якості представлені у підрозділі І.В.4.

Специфічні цілі та вимоги до якості певних структур і процесів системи фармаконагляду належним чином представлені в кожному модулі ННПФ.

Система якості є невід’ємною складовою системи фармаконагляду та має свою власну організаційну структуру, процедури, обов’язки, процеси та ресурси, а також належне управління ресурсами, контроль за дотриманням вимог та ведення документації (ст. 8(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку^N [2]).

І.В.3. Цикл якості

Система якості повинна базуватися на всіх перелічених нижче видах діяльності:

• планування якості: створення структур, планування інтегрованих та узгоджених процесів;
• забезпечення якості: виконання завдань і обов’язків відповідно до вимог системи якості;
• контроль і забезпечення якості: моніторинг і оцінка того, наскільки ефективно структури і процеси створені та наскільки ефективно процеси здійснюються, а також
• вдосконалення якості: коригування і вдосконалення структур і процесів, у разі необхідності, ст. 8(3) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку^N [2].

І.В.4. Загальні цілі якості у фармаконагляді

Загальними цілями якості у системі фармаконагляду є:

• дотримання вимог законодавства до завдань і обов’язків з фармаконагляду;
• запобігання шкоді від побічних реакцій у людей, що виникають внаслідок застосування лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, відповідно чи невідповідно до інструкції для медичного застосування або у зв’язку з професійною діяльністю;
• сприяння безпечному та ефективному застосуванню лікарських засобів, зокрема, шляхом своєчасного інформування про безпеку лікарських засобів пацієнтів, спеціалістів системи охорони здоров’я і громадськості;
• сприяння захисту здоров’я пацієнтів і суспільства.

І.В.5. Принципи належних практик з фармаконагляду

З метою досягнення загальних цілей якості, описаних у підрозділі І.В.4., при створенні всіх структур і процесів, а також при виконанні усіх завдань та обов’язків слід керуватися такими принципами:

• задоволення потреб пацієнтів, спеціалістів системи охорони здоров’я та громадськості стосовно безпеки лікарських засобів;
• керівництво повинно забезпечувати лідерство у впровадженні системи якості та мотивації для всіх співробітників організації щодо цілей якості;
• залучення всіх співробітників організації до участі у підтримці системи фармаконагляду відповідно до покладених на них завдань та функціональних обов’язків;
• залучення всіх співробітників організації до постійного підвищення якості системи фармаконагляду згідно з циклом якості, описаним у підрозділі І.В.3;
• організація ресурсів і завдання у вигляді таких структур і процесів, які б сприяли активному, ризик-пропорційному, безперервному та всебічному здійсненню фармаконагляду;
• ухвалення рішень повинно відбуватися за умови, коли зібрані всі наявні докази щодо співвідношення користь/ризик лікарських засобів та враховані всі відповідні чинники, що можуть вплинути на співвідношення користь/ризик та застосування лікарського засобу;
• сприяння активній співпраці між заявниками (власниками реєстраційних посвідчень), уповноваженими органами, громадськими організаціями, пацієнтами, спеціалістами системи охорони здоров’я, науковими товариствами та іншими зацікавленими сторонами відповідно до вимог законодавства України^N.

І.В.6. Відповідальність за систему якості в рамках організації

Для здійснення фармаконагляду необхідно мати достатню кількість компетентного, відповідно кваліфікованого і підготованого персоналу (ст.10(1), ст. 14(1) ІП 520/2012 [6] та положень Порядку [2]^N). В обов’язки персоналу повинно входити дотримання принципів, описаних у пункті І.В.5.

З метою систематичного підходу до якості у системі фармаконагляду відповідно до циклу якості (див. підрозділ І.В.3.), керівники організації відповідають за:

• забезпечення ведення організацією документації з якості, як описано в підрозділі І.В.11.;
• забезпечення можливості контролю документації, що характеризує систему якості, на етапах її створення, схвалення, впровадження та перегляду;
• забезпечення наявності відповідних ресурсів та навчання персоналу (див. підрозділ І.В.7.);
• забезпечення відповідних та в достатніх обсягах приміщень, умов та обладнання (див. підрозділ І.В.8.);
• забезпечення дотримання законодавства (див. підрозділ І.В.9.1.);
• забезпечення відповідного контролю за веденням документації (див. підрозділ І.В.10.);
• перевірку системи фармаконагляду, включаючи її систему якості, через регулярні проміжки часу способом, що враховує ризики, для підтвердження її ефективності (див. підрозділ І.В.12) та вжиття коригуючих та превентивних заходів, у разі необхідності;
• забезпечення механізмів своєчасної та ефективної передачі інформації, включаючи процедури інформування вищих посадових осіб у рамках організації щодо проблем з безпеки застосування лікарських засобів;
• виявлення і дослідження проблем, що виникають у організації щодо підозрюваного недотримання вимог до систем якості та фармаконагляду та вжиття, у разі необхідності, коригуючих та превентивних заходів;
• забезпечення проведення аудитів (див. підрозділ І.В.12.).

Керівництво організацією слід здійснювати шляхом:

• мотивації усіх співробітників, спираючись на спільні цінності, довіру і свободу говорити й діяти з відповідальністю та з визнанням внеску співробітників у діяльність організації;
• визначення функцій, обов’язків та повноважень співробітників відповідно до їх компетенції, комунікація та імплементація їх у всій організації.

Персонал, який бере участь у процедурах та процесах системи якості, створеної для виконання завдань фармаконагляду, повинен відповідати за належне функціонування цієї системи якості та забезпечувати системний підхід до якості, а також до запровадження та підтримки системи якості (ст. 8(5) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

І.В.7. Навчання персоналу з фармаконагляду

Досягнення організацією необхідної якості процесів здійснення фармаконагляду та їх результатів безпосередньо зумовлюється наявністю компетентного, кваліфікованого і навченого персоналу, у кількості, що забезпечую належну якість здійснення фармаконагляду (див. підрозділ І.В.6.).

Увесь персонал, залучений до діяльності з фармаконагляду, повинен проходити первинне та подальше регулярне навчання (ст. 10(3), ст. 14(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N). Для заявників (власників реєстраційних посвідчень) таке навчання у розрізі здійсненні фармаконагляду має бути спрямоване на процес діяльності відповідно до функціональних обов’язків персоналу (ст. 10(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).

Організація повинна зберігати навчальні плани і документовані записи про підтримку та підвищення кваліфікації персоналу. Навчальні плани повинні моніторуватися та базуватися на оцінці потреб у навчанні.

Навчання має забезпечувати безперервне підвищення кваліфікації, запровадження наукових досягнень та професійний розвиток, гарантувати відповідний професійний рівень підготовки співробітників, розуміння ними відповідних вимог фармаконагляду, а також набуття досвіду для виконання доручених завдань і обов’язків. Усі співробітники організації повинні знати, а також мати вільний доступ до інформації про те, як діяти у разі, коли їм стало відомо про проблему з безпеки лікарських засобів.

У організації повинен існувати процес для перевірки того, що навчання призводить до належного рівня розуміння та знання процесів діяльності з фармаконагляду згідно із функціональними обов’язками персоналу. Така перевірка також необхідна для визначення організацією потреб у навчанні, відповідно до планів підвищення кваліфікації, розроблених для організацій та для окремих її співробітників.

Організації слід також навчати власних співробітників, функціональні обов’язки яких безпосередньо не пов’язані зі здійсненням фармаконагляду, але діяльність яких може впливати на систему фармаконагляду або здійснення фармаконагляду. Така діяльність включає, але не обмежується діяльністю, що стосується клінічних випробувань, технічних скарг на лікарські засоби, медичної інформації, термінології, продажу та маркетингу, регуляторних питань, законодавчих питань та аудитів.

Персонал організації повинен мати відповідні інструкції про порядок дій при здійсненні критичних процесів у фармаконагляді, включаючи безперервність діяльності (див. підрозділ І.В.11.3.) (ст. 10(4), ст. 14(3) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

І.В.8. Приміщення та обладнання для здійснення фармаконагляду

Для досягнення належної якості процесів з фармаконагляду та їх результатів необхідна наявність відповідних приміщень та обладнання. Приміщення та обладнання включають: офісні площі, системи інформаційних технологій (далі — ІТ), системи зберігання даних, включаючи електронні. Їх слід розташувати, спланувати, сконструювати, адаптувати та підтримувати відповідно до їх призначення та згідно з цілями системи якості (див. підрозділ І.В.4.); вони повинні бути доступними для безперервної діяльності з фармаконагляду (див. підрозділ І.B.11.3.). Приміщення та обладнання повинні бути наявними та доступними для безперервного використання при здійсненні фармаконагляду, що, зокрема, забезпечується наявними ризик-орієнтованими планами підтримки безперервної діяльності з фармаконагляду (див. підрозділ І.В.11.3.). Їх слід належним чином перевіряти на придатність та/або оцінювати для підтвердження відповідності визначеній меті. Необхідно мати в наявності процеси для відслідковування діючих версій термінологій (див. модуль VI ННПФ) та оновлення ІТ-систем.

І.В.9. Спеціальні процедури та процеси системи якості

І.В.9.1. Забезпечення дотримання законодавства заявниками (власниками реєстраційних посвідчень)

Для забезпечення дотримання вимог законодавства заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні виконувати спеціальні процедури і процеси в рамках системи якості з метою:

• безперервного моніторингу даних з фармаконагляду, вивчення можливих варіантів запобігання та мінімізації ризиків та вжиття відповідних заходів (ст. 11(1)(a) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N) (див. модулі IX і XII ННПФ);
• наукової оцінки усієї інформації щодо ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів, для пацієнтів чи суспільного здоров’я, зокрема щодо побічних реакцій, що виникають внаслідок застосування лікарських засобів відповідно або невідповідно до інструкції для медичного застосування, або пов’язаних з професійною діяльністю (ст. 11(1)(b) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N) (див. модулі VI, VII, VIII, IX ННПФ);
• надання точних і підтверджених даних про серйозні та несерйозні побічні реакції уповноваженим органам у терміни, що визначені законодавством (ст. 11(1)(c) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N) (див. модулі VI і IX ННПФ);
• надання якісної, цілісної та повної інформації щодо ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів, включаючи процес запобігання наданню дублюючої інформації та процес підтвердження сигналів (ст. 11(1)(d) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N) (див. модулі V, VI, VII, VIII і IX ННПФ);
• ефективного обміну інформацією між заявником (власником реєстраційного посвідчення) і уповноваженим органом, включаючи обмін інформацією щодо нових або змінених ризиків (див. модуль XII і XV ННПФ), майстер-файлу системи фармаконагляду (далі — МФСФ) (див. модуль II ННПФ), систем управління ризиками (див. модуль V і XVI ННПФ), заходів з мінімізації ризиків (див. модуль V і XVI ННПФ), періодично оновлюваних звітів з безпеки (див. модуль VII ННПФ), коригуючих і запобіжних заходів (див. модулі II, III і IV ННПФ) та післяреєстраційних досліджень з безпеки (див. модуль VIII ННПФ) (ст. 11(1)(e) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• оновлення інформації про лікарський засіб заявником (власником реєстраційного посвідчення) з урахуванням наукових даних (ст. 11(1)(f) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N) (див. модуль XII ННПФ);
• належного інформування з безпеки лікарських засобів спеціалістів системи охорони здоров’я і пацієнтів (див. модулі XII і XV ННПФ) (ст. 11(1)(g) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

І.В.9.2. Забезпечення дотримання законодавства уповноваженим органом

Для забезпечення дотримання вимог законодавства уповноважений орган повинен мати спеціальні процедури і процеси в рамках системи якості з метою:

• забезпечення оцінки якості отриманих даних з фармаконагляду, включно з їх повнотою (ст. 15(1) (a) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• забезпечення оцінки даних з фармаконагляду і їх обробки відповідно до термінів, що визначені законодавством (ст. 11(1)(b) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• забезпечення незалежності при здійсненні фармаконагляду (ст. 11(1)(c) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]);
• забезпечення ефективного обміну інформацією з пацієнтами, спеціалістами охорони здоров’я, заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та громадськістю (ст. 11(1)(d) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• проведення інспекцій у ЄС, включаючи передреєстраційні інспекції (ст. 11(1)(f) ІП 520/2012 [6] та проведення аудитів системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) в Україні уповноваженою МОЗ спеціалізованою експертною установою у сфері здійснення фармаконагляду (далі — уповноважена установа) відповідно до положень Порядку [2]^N).

Під незалежністю при здійсненні фармаконагляду слід розуміти те, що всі рішення, що пов’язані з питаннями безпеки застосування лікарських засобів, повинні прийматися з єдиною метою — захисту здоров’я пацієнтів та суспільства.

І.В.10. Управління документацією

Організація повинна реєструвати всю інформацію з фармаконагляду і гарантувати, що вона обробляється і зберігається у такий спосіб, що забезпечує її точне надання, інтерпретацію та перевірку (ст. 12(1), ст. 16(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Система управління документацією повинна охоплювати всі документи, що використовуються організацією при здійсненні фармаконагляду, забезпечувати їх пошук, а також відстеження заходів, вжитих для розслідування питань безпеки, часові рамки таких розслідувань, та рішень з питань безпеки, включаючи їх дати і процес прийняття рішень (ст. 12(1), ст. 16(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Система управління документацією повинна забезпечувати:

• управління якістю даних з фармаконагляду, включаючи їх повноту, точність та цілісність;
• встановлений своєчасний доступ до всіх записів;
• ефективний внутрішній і зовнішній обмін інформацією; та
• зберігання документації, що стосується системи фармаконагляду, і здійснення фармаконагляду за окремими лікарськими засобами, відповідно до встановлених організацією періодів зберігання документації.

Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні запровадити механізми, що забезпечують відслідковування повідомлень про побічні реакції і додаткової (follow-up) інформації (ст. 12(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

У цьому контексті необхідно гарантувати дотримання основоположного права щодо захисту персональних даних при здійсненні усіх видів діяльності з фармаконагляду відповідно до положень законодавства. Захист суспільного здоров’я представляє значний суспільний інтерес, і тому обробка персональних даних буде виправданою, якщо персональні дані обробляються тільки в разі необхідності і тільки коли всі залучені сторони оцінюють цю необхідність на кожному етапі процесу фармаконагляду (декларативна частина 17 ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N). У рамках системи управління документацією на кожному етапі слід вживати відповідних заходів щодо зберігання та обробки даних з фармаконагляду для гарантії безпеки та конфіденційності даних. Такі заходи повинні включати суворе обмеження доступу до документів та баз даних тільки колом офіційно уповноважених осіб, які дотримуються вимог конфіденційності медичних та адміністративних даних.

Слід створити відповідні структури і процеси, що гарантують захист даних та документації з фармаконагляду від знищення протягом необхідного періоду зберігання документації.

Систему управління документацією слід описувати в процесах управління документацією.

І.В.11. Документація системи якості у фармаконагляді

Усі елементи, вимоги та положення, прийняті для системи якості, повинні систематично і регулярно документуватися у формі письмових процесів і процедур, таких як плани з якості, настанови з якості та записи з якості (ст. 8(4) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

План з якості — документ, в якому викладені цілі якості та процеси, що будуть запроваджені для їх досягнення. Процедура пояснює, яким чином процес виконується і може мати формат стандартної операційної процедури чи іншої робочої інструкції або настанови з якості. Настанова з якості описує сферу застосування системи якості, процеси системи якості та взаємодію між ними. Запис з якості — це документ, що містить інформацію про досягнуті результати чи надає докази, що підтверджують проведену діяльність.

Для систематичного підходу організації слід заздалегідь визначити:

• цілі якості, специфічні для організації, відповідно до загальних цілей якості, передбачених у підрозділі І.В.4., а також цілі якості, специфічні для структур і процесів, відповідно до кожного модуля ННПФ; та
• методи моніторингу ефективності системи фармаконагляду (див. підрозділ І.В.12.).

Система якості повинна мати документальне відображення у:

• документах з організаційної структури та розподілу функціональних обов’язків для персоналу (див. підрозділи І.В.11.1. та І.В.11.2.);
• навчальних планах та звітах (див. підрозділ І.В.7.) (ст. 10(3), ст. 14(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• інструкціях із забезпечення дотримання законодавства (див. підрозділ І.В.9.) (ст. 11(1), ст. 15(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• відповідних стандартних операційних процедур та/або інструкціях з процедур, які необхідно використовувати у невідкладних ситуаціях та для забезпечення безперервності діяльності з фармаконагляду (див. підрозділ І.В.11.3.) (ст. 10(4), ст. 14(3) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• індикаторах діяльності, що використовуються для безперервного моніторингу належного здійснення фармаконагляду (ст. 9(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• звітах з аудитів якості та наступних (follow-up) аудитів, із зазначенням дат і результатів (ст. 13(2), ст. 17(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Навчальні плани та документація повинні зберігатися і бути доступними щодо інспекцій у ЄС (ст. 10(3), ст. 14(2) ІП 520/2012 [6]) та аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою (положення Порядку [2]^N).

Рекомендується, щоб документація системи якості також включала:

• методи моніторингу ефективності роботи системи якості;
• правила та принципи управління документацією;
• документи, створені в результаті здійснення фармаконагляду;
• документи і звіти, що стосуються приміщень і обладнання, включаючи перевірки функціонування, атестаційну та валідаційну діяльність, які демонструють, що вжиті всі заходи, які вимагаються згідно з відповідними нормами, протоколами і процедурами;
• документи з інформацією про те, що недоліки і відхилення від встановленої системи якості контролюються, що були вжиті коригуючі і превентивні заходи, що були вирішені питання щодо відхилень чи недоліків, і що ефективність вжитих заходів була підтверджена.

І.В.11.1. Додаткова документація системи якості у фармаконагляді у заявників (власників реєстраційних посвідчень)

Крім документації, що стосується системи якості, зазначеної у підрозділі І.В.11, заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні документувати:

• управління своїм персоналом у МФСФ (див. модуль II) (ст. 2(5)(b) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• посадові інструкції, що визначають функціональні обов’язки керівного та підлеглого персоналу (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• організаційну схему, що визначає підпорядкованість керівного та підлеглого персоналу (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• інструкції для критичних процесів (див. підрозділ І.В.11.3) у МФСФ;
• і свою систему управління записами у МФСФ (див. модуль II) (ст. 2(5)(с) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Рекомендується, щоб документація з системи якості додатково включала організаційні структури і розподіл функціональних обов’язків та повноважень для всього персоналу, який безпосередньо бере участь у здійсненні фармаконагляду.

Щодо вимог документального оформлення системи якості в МФСФ або його додатках див. модуль II ННПФ.

І.В.11.2. Додаткова документація системи якості у уповноваженого органу

Крім документації системи якості, зазначеної у підрозділі І.В.11, повинні бути доступними в достатній мірі деталізовані організаційна структура та розподіл функціональних обов’язків (ст. 2(5)(с) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Рекомендується, щоб документація системи якості додатково містила організаційні структури та розподіл функціональних обов’язків і повноважень усього персоналу, безпосередньо залученого до виконання завдань фармаконагляду.

Слід призначити контактних осіб (ст. 14(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N), зокрема, для сприяння взаємодії між уповноваженим органом, заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та особами, які надають інформацію про ризики для здоров’я пацієнтів або суспільного здоров’я, пов’язані із застосуванням лікарських засобів.

І.В.11.3. Критичні процеси фармаконагляду та безперервність діяльності

Критичними процесами фармаконагляду вважаються:

• постійний моніторинг профілю безпеки та оцінки співвідношення користь/ризик, дозволених до медичного застосування лікарських засобів;
• створення, оцінка та імплементація систем управління ризиками та оцінка ефективності мінімізації ризиків;
• збір, обробка, управління, контроль якості, збір необхідної відсутньої інформації, кодування, класифікація, виявлення дублюючих повідомлень, оцінка та своєчасне подання повідомлень про випадки побічних реакцій (повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (ICSRs)) від будь-якого джерела;
• управління сигналами;
• планування, підготовка (включаючи оцінку даних та контроль якості), подання та оцінка регулярно оновлюваних звітів з безпеки;
• виконання зобов’язань та відповіді на запити від уповноважених органів з наданням коректної достовірної інформації в повному обсязі;
• забезпечення взаємодії між системою фармаконагляду та системою контролю якості лікарських засобів;
• комунікація з питань безпеки лікарських засобів між заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та уповноваженими органами, зокрема, повідомлення про зміни у співвідношенні користь/ризик лікарських засобів;
• інформування пацієнтів та спеціалістів системи охорони здоров’я щодо змін у співвідношенні користь/ризик лікарського засобу з метою його ефективного та безпечного застосування;
• оновлення інформації про лікарські засоби відповідно до сучасних наукових медичних даних, включаючи висновки з оцінки та рекомендації відповідного уповноваженого органу;
• внесення змін до реєстраційних матеріалів на лікарські засоби протягом терміну дії реєстраційних посвідчень з питань безпеки з урахуванням ступеня терміновості.

Необхідно створити ризик-орієнтовані плани підтримки безперервної діяльності, що повинні включати:

• запобіжні заходи на випадок подій, що можуть значною мірою вплинути на штатний розклад та інфраструктуру організації в цілому, й на структури і процеси фармаконагляду зокрема; та
• дублюючі (резервні) системи для обміну терміновою інформацією в межах однієї організації, між організаціями, що виконують спільні завдання з фармаконагляду, а також між заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та уповноваженими органами.

І.В.12. Моніторинг функціонування та ефективності системи фармаконагляду та її системи якості

Процеси моніторингу функціонування та ефективності системи фармаконагляду та системи якості повинні включати:

• перевірку систем особами, відповідальними за управління нею;
• аудити;
• контроль за дотриманням встановлених законодавством вимог щодо функціонування та ефективності системи фармаконагляду та її системи якості;
• аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• оцінку ефективності заходів, вжитих з метою мінімізації ризиків лікарських засобів та сприяння їх безпечному та ефективному застосуванню пацієнтами.

Організація може використовувати індикатори ефективності для постійного моніторингу діяльності з фармаконагляду (ст. 9(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N в частині вимог до якості. Вимоги до якості кожного з процесів фармаконагляду наведені у кожному відповідному модулі ННПФ.

Ефективність системи якості повинна контролюватися керівниками організації, які повинні регулярно переглядати документацію системи якості (див. підрозділ I.B.11). Періодичність та обсяг таких переглядів визначаються на підставі оцінки ризиків, для чого необхідно мати попередньо сплановані програми перегляду системи якості. Перегляди системи якості повинні включати перегляд стандартних операційних процедур та/або робочих інструкцій, відхилень від встановленої системи якості, звітів про аудити, аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N за використання індикаторів, про які йшлося вище.

З метою забезпечення дотримання вимог до системи якості, управління кадровими ресурсами, відповідності вимогам законодавства, управління документацією та зберігання даних, а також з метою забезпечення ефективності системи якості необхідно регулярно проводити ризик-орієнтовані аудити системи якості (ст. 13(1), ст. 17(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N). Аудити системи якості повинні включати аудит системи фармаконагляду, яка є суб’єктом системи якості. Методи та процеси аудиту викладені в модулі IV ННПФ. Стосовно системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), то за підсумками кожного аудиту якості необхідно складати звіт та надсилати його керівникам, відповідальним за здійснення аудиту (ст. 13(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N). Звіт повинен включати результати аудитів організацій чи осіб, яким заявник (власник реєстраційного посвідчення) делегував повноваження, оскільки вони є частиною системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення). Звіт про результати аудиту уповноваженого органу повинен бути надісланий керівнику уповноваженого органу, відповідальному за здійснення аудиту (ст. 17(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Наслідком моніторингу діяльності та ефективності системи фармаконагляду та її системи якості (включаючи здійснення аудитів) повинна бути імплементація, у разі необхідності, коригуючих та превентивних заходів. Зокрема, результатом здійснення аудитів повинні бути, в разі необхідності, коригуючі дії, включаючи наступний (follow-up) аудит за усуненням недоліків (ст. 13(1), ст. 17(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N). Крім того, уповноважений орган повинен мати механізми для моніторингу дотримання заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) вимог при виконанні завдань та зобов’язань з фармаконагляду. Він повинен здійснювати подальший моніторинг дотримання вимог законодавства шляхом проведення аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N (ст. 111(1) Директиви 2001/83/ЄС [1]) та положення Порядку [2]^N (див. модуль III ННПФ). Настанова з моніторингу дотримання вимог законодавства ЄС/України^N для кожного з процесів фармаконагляду міститься у кожному відповідному модулі ННПФ.

Вимоги та методи оцінки ефективності заходів, вжитих до лікарських засобів з метою мінімізації їх ризиків та сприяння їх безпечному та ефективному використанню пацієнтами, викладені в модулі XVI ННПФ.

І.В.13. Планування готовності до фармаконагляду в надзвичайних ситуаціях у галузі охорони здоров’я

Будь-яка система фармаконагляду повинна мати можливість бути адаптованою до надзвичайних ситуацій у галузі охорони здоров’я та, за необхідності, повинні бути розроблені плани готовності до дій.

Планування готовності до таких дій в Україні^N викладене у підрозділі

І.С. Діяльність з фармаконагляду в Україні

І.С.1. Загальні обов’язки з фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) в Україні

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність за виконання завдань та зобов’язань з фармаконагляду, визначених законодавством (Директива 2001/83/ЄС [1], Постанова (ЄС) № 726/2004 [5], Імплементаційна постанова Комісії (ЄС) № 520/2012 [6] щодо продуктивності діяльності з фармаконагляду, передбаченої Постановою (ЄС) № 726/2004 [5], Директивою 2001/83/ЄС [1], положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7] та положення Порядку [2]^N), з метою гарантування відповідальності та зобов’язань щодо його зареєстрованих лікарських засобів та вжиття відповідних заходів у разі необхідності.

З цією метою заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити функціонування системи фармаконагляду (ст. 104(1) Директиви 2001/83/ЄС [1], та положення Порядку [2]^N) і запровадити й використовувати відповідну та ефективну систему якості для здійснення діяльності з фармаконагляду (ст. 8(1) ІП 520/2012 [5] та положення Порядку [2]^N).

За певних обставин заявник (власник реєстраційного посвідчення) може створити більше ніж одну систему фармаконагляду, наприклад, специфічні системи для різних видів лікарських засобів (наприклад, вакцини, безрецептурні лікарські засоби тощо).

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) на державну реєстрацію лікарського засобу повинен розробити опис системи фармаконагляду у форматі МФСФ, який буде підтримуватися заявником (власником реєстраційного посвідчення) для всіх лікарських засобів, дозволених до медичного застосування в Україні (див. модуль II ННПФ). Заявник (власник реєстраційного посвідчення) також несе відповідальність за розробку та підтримку систем управління ризиками, специфічних для конкретних лікарських засобів (див. модуль V ННПФ).

Рекомендації щодо структур і процесів, які заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен використовувати при виконанні завдань та зобов’язань з фармаконагляду, представлені у відповідних модулях ННПФ.

І.С.1.1. Зобов’язання заявника (власника реєстраційного посвідчення) стосовно уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд/контактної особи з фармаконагляду в Україні^N

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен мати у штаті у постійному й безперервному розпорядженні уповноважену особу, відповідальну за фармаконагляд (далі — УОВФ)/призначити єдину контактну особу з фармаконагляду в Україні^N (далі — КОВФ^N) відповідної кваліфікації (ст. 104(3)(a) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]^N).

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен подати до уповноваженого органу інформацію (прізвище, ім’я, по батькові, інформація про освіту, місцезнаходження, контактні дані)^N про УОВФ/КОВФ^N (останній параграф ст. 104(3) Директиви 2001/83/ЄС) [1] та положення Порядку [2]^N). У разі змін до цієї інформації необхідно подати заяву на зміни до реєстраційних матеріалів на лікарські засоби протягом дії їх реєстраційного посвідчення^N відповідно до Постанови (ЕС) № 1234/2008 [8] щодо розгляду змін до умов торгової ліцензії (Regulation (EC) No 1234/2008 on variations to the terms of marketing authorisation) та згідно з Повідомленням Комісії — Настанова щодо різних видів змін до умов торгових ліцензій на лікарські засоби для людини та ветеринарні препарати (Communication from the Commission — Guideline on the Details of the Various Categories of Variations to the Terms of Marketing Authorisations for Medicinal Products for Human Use and Veterinary Medicinal Products)³ [9] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7] та положення Порядку [2]^N.

Обов’язки УОВФ/КОВФ повинні бути зазначені в посадовій інструкції (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Підпорядкованість УОВФ/КОВФ повинна бути визначена в організаційній структурі організації разом з іншим керівним та контролюючим персоналом (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Інформація про УОВФ/КОВФ повинна бути внесена до МФСФ (ст. 2(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N) (див. модуль II ННПФ).

Кожна система фармаконагляду може мати лише одну УОВФ. УОВФ може працювати більше ніж на одного заявника (власника реєстраційного посвідчення) для спільних або окремих систем фармаконагляду, або може виконувати роль УОВФ для більш ніж однієї системи фармаконагляду одного заявника (власника реєстраційного посвідчення) за умови, що УОВФ зможе виконувати всі зобов’язання, щоб забезпечити функціонування належної системи фармаконагляду.

Уповноважений орган законодавчо має легітимну можливість вимагати призначення контактної особи з фармаконагляду на національному рівні, підпорядковану УОВФ. Підпорядкованість у даному контексті стосується завдань та зобов’язань з фармаконагляду, а не обов’язково безпосереднього підпорядкування контактної особи з фармаконагляду УОВФ як керівнику. КОВФ^N на національному рівні може діяти як УОВФ.

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен гарантувати, що УОВФ має достатні повноваження для впливу на показники системи якості та діяльність з фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6]). Тому заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити УОВФ доступ до МФСФ, повноваження щодо нього та отримання повідомлень про будь-які зміни в МФСФ згідно з модулем II ННПФ (див. підрозділ І.С.1.3). Повноваження УОВФ щодо системи фармаконагляду та МФСФ повинні давати УОВФ можливість внесення змін до системи фармаконагляду, надання пропозицій до планів управління ризиками (див. модуль V ННПФ), а також участі в підготовці регулюючих заходів з питань безпеки у зв’язку з надзвичайними ситуаціями, що змінюють профіль безпеки лікарського засобу.

Загалом заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен гарантувати наявність структур та процесів, які б надавали УОВФ можливість виконувати покладені на неї функціональні обов’язки (див. підрозділ I.C.1.3). Із цією метою заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити механізми, за допомогою яких УОВФ матиме змогу отримувати всю релевантну (значущу) інформацію та мати доступ до всієї інформації, яку вважатиме релевантною (значущою), зокрема щодо:

• проблем безпеки та будь-якої інформації, що стосується оцінки співвідношення користь/ризик лікарських засобів, охоплених системою фармаконагляду;
• поточних або завершених клінічних випробувань та інших досліджень, про які стає відомо заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) та які можуть мати відношення до безпеки лікарських засобів;
• інформації з інших джерел (не власна інформація заявника (власника реєстраційного посвідчення)), наприклад, від тих, з ким заявник (власник реєстраційного посвідчення) має договірні відносини; та
• процедур, що стосуються фармаконагляду, які заявник (власник реєстраційного посвідчення) має у своєму розпорядженні на кожному рівні з метою забезпечення узгодженості діяльності організації та відповідності вимогам законодавства.

Керівний персонал організації повинен повідомляти УОВФ про результати регулярних переглядів системи якості, про які йшлося в розділах I.B.5., I.B.6. та I.B.12., та вжиті заходи.

УОВФ повинна періодично отримувати інформацію щодо дотримання вимог законодавства. Ця інформація також може використовуватися для надання УОВФ доказів дотримання заявником (власником реєстраційного посвідчення) зобов’язань у частині виконання планів управління ризиками та систем післяреєстраційної безпеки лікарських засобів.

Керівний персонал організації повинен інформувати УОВФ про заплановані аудити з фармаконагляду. УОВФ повинна мати змогу ініціювати аудит у разі його доцільності. Керівникам слід надавати УОВФ копію плану коригуючих та запобіжних заходів після кожного аудиту, що стосується системи факрмаконагляду, за яку УОВФ несе відповідальність з тим, щоб УОВФ могла вжити відповідних коригуючих та запобіжних заходів.

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен запровадити процедуру, яка б давала змогу УОВФ отримувати інформацію з бази даних побічних реакцій (або інших систем збору повідомлень про побічні реакції), наприклад, для надання у будь-який час відповіді на термінові запити від уповноважених органів. Якщо ця процедура вимагає залучення додаткового персоналу, наприклад, спеціаліста з баз даних, тоді це потрібно врахувати при створенні заявником (власником реєстраційного посвідчення) механізмів підтримки роботи УОВФ у неробочий час.

У випадках, коли заявник (власник реєстраційного посвідчення) планує розширити номенклатуру своїх лікарських засобів, наприклад, шляхом придбання іншої компанії або окремих лікарських засобів іншого заявника (власника реєстраційного посвідчення), УОВФ повинна бути поінформована про це якомога раніше з метою оцінки потенційного впливу цього розширення на систему фармаконагляду та її відповідної адаптації. УОВФ також може брати участь у визначенні, які дані з фармаконагляду слід вимагати у іншої компанії до або після її придбання. У даній ситуації УОВФ повинна бути ознайомлена з відповідними розділами угоди, що стосуються зобов’язань з фармаконагляду й обміну інформацією з безпеки, та мати повноваження вимагати внесення змін.

Якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) має намір встановити партнерські стосунки з іншим заявником (власником реєстраційного посвідчення), організацією чи особою, яка безпосередньо або опосередковано впливає на систему фармаконагляду, необхідно заздалегідь поінформувати про це УОВФ і залучити її до підготовки відповідних документів (див. підрозділ І.С.1.5.) з тим, щоб до них увійшли всі необхідні положення, які стосуються системи фармаконагляду.

І.С.1.2. Кваліфікації уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд/контактної особи з фармаконагляду в Україні^N

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен гарантувати, що УОВФ/КОВФ в Україні^N отримала відповідні практичні та теоретичні знання, необхідні для здійснення діяльності з фармаконагляду (ст. 10(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N). УОВФ/КОВФ в Україні повинна мати навички управління системою фармаконагляду та досвід і знання, або мати доступ до знань у таких сферах, як медицина, фармація, а також епідеміологія та біостатистика. У випадках, коли УОВФ/КОВФ в Україні^N не має вищої медичної освіти відповідно до ст. 24 Директиви 2005/36/ЄС [10] та положень Порядку [2]^N, заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити доступ УОВФ/КОВФ в Україні^N до спеціаліста з вищою медичною освітою (тобто відповідно до статті 24 Директиви 2005/36/ЄС [10] та положень Порядку [2]^N) з метою отримання від нього допомоги, і це повинно бути належним чином документально оформлено (ст. 10(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен оцінити рівень кваліфікації УОВФ/КОВФ в Україні^N до її призначення, наприклад, шляхом перегляду дипломів про вищу медичну або фармацевтичну освіту (провізор, клінічний^N провізор, визначення рівня знань вимог з фармаконагляду в Україні та досвіду роботи у фармаконагляді. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити УОВФ/КОВФ в Україні^N навчання щодо своєї системи фармаконагляду. Таке навчання доцільно провести до того, як УОВФ/КОВФ в Україні^N обійме посаду та відповідно його задокументувати. У разі потреби можна провести додаткове навчання УОВФ/КОВФ в Україні^N щодо лікарських засобів, які охоплює система фармаконагляду.

І.С.1.3. Функціональні обов’язки уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд/контактної особи з фармаконагляду в Україні^N

УОВФ/КОВФ в Україні^N є фізичною⁴ особою.

УОВФ/КОВФ в Україні^N, призначена заявником (власником реєстраційного посвідчення), повинна мати відповідний рівень кваліфікації (див. підрозділ I.C.1.2.) та постійно і безперервно знаходитися в розпорядженні заявника (власника реєстраційного посвідчення) (див. розділ підрозділ І.С.1.1.) (ст. 104(3)(а) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]^N). УОВФ/КОВФ в Україні^N повинна проживати та працювати в Україні^N (останній параграф статті 104(3) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]). На випадок відсутності УОВФ/КОВФ в Україні^N необхідно передбачити наявність спеціаліста (ст. 2(1)(d) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N), який виконуватиме обов’язки УОВФ/КОВФ в Україні^N на період її відсутності^N, і який повинен бути доступним через контакти УОВФ/КОВФ в Україні^N. УОВФ/КОВФ в Україні^N повинна гарантувати, що такий резервний спеціаліст володіє усією інформацією, необхідною для виконання функціональних обов’язків УОВФ/КОВФ в Україні^N.

УОВФ повинна відповідати за створення та підтримку системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) (останній параграф ст. 104(3) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]^N), а тому вона повинна мати достатні повноваження для впливу на результативність системи якості й на діяльність з фармаконагляду (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6]) та сприяти, підтримувати і вдосконалювати дотримання вимог законодавства (ст. 2(1)(а) ІП 520/2012 [6]). Таким чином, УОВФ/КОВФ в Україні повинна мати доступ до МФСФ (див. модуль II ННПФ) та мати офіційні повноваження для забезпечення та гарантування того, що інформація в МФСФ є точним та сучасним відображенням системи фармаконагляду, за яку УОВФ несе відповідальність.

Що стосується лікарських засобів, які охоплює система фармаконагляду, УОВФ/КОВФ в Україні^N може мати такі специфічні обов’язки:

• мати загальну характеристику профілів безпеки лікарських засобів та будь-яких виявлених сигналів з безпеки;
• володіти у повному обсязі^N інформацією щодо будь-яких умов чи обов’язків, що були передумовою видачі реєстраційних посвідчень та інших зобов’язань, що стосуються безпеки застосування лікарських засобів;
• володіти у повному обсязі^N інформацією щодо заходів з мінімізації ризиків;
• володіти у повному обсязі^N інформацією щодо змісту планів управління ризиками та мати достатні повноваження для впливу на них;
• брати участь у рецензуванні та затвердженні протоколів післяреєстраційних досліджень з безпеки лікарських засобів (далі — ПДБЛЗ), що проводяться в Україні^N, чи згідно з погодженим в Україні^N планом управління ризиками;
• володіти у повному обсязі^N інформацією щодо ПДБЛЗ, що проводяться на вимогу уповноваженого органу, включно з результатами таких досліджень;
• забезпечувати здійснення фармаконагляду та подання всіх пов’язаних із цим документів, згідно із законодавством та належною практикою фармаконагляду;
• забезпечувати необхідну якість, включаючи коректність та повноту даних з фармаконагляду, що подаються до МОЗ України та до уповноваженого органу;
• забезпечувати повну та оперативну відповідь на будь-який запит МОЗ України^N та уповноваженого органу щодо надання додаткової інформації, необхідної для оцінки співвідношення користь/ризик лікарського засобу;
• надавати уповноваженому органу будь-яку іншу інформацію, що стосується оцінки співвідношення користь/ризик;
• надавати пропозиції при підготовці регуляторних заходів у відповідь на проблеми з безпеки, що виникають (наприклад, зміни до матеріалів реєстраційного досьє, термінові обмеження з міркувань безпеки та повідомлення для пацієнтів та спеціалістів системи охорони здоров’я);
• працювати як єдина контактна особа з фармаконагляду для уповноваженого органу з цілодобовим доступом, а також як контактна особа для аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою відповідно до положень Порядку [2]^N.

Таке коло відповідальності за систему фармаконагляду означає, що УОВФ/КОВФ в Україні^N здійснює нагляд за функціонуванням системи фармаконагляду у всіх її аспектах, включно з її системою якості (наприклад, стандартні операційні процедури, контрактні угоди, операції з базами даних, дотримання вимог якості, повноти даних та своєчасності надання термінових повідомлень про побічні реакції та регулярно оновлюваних звітів з безпеки, звіти з аудитів та навчання персоналу з питань фармаконагляду). Зокрема, що стосується бази даних побічних реакцій, УОВФ/КОВФ в Україні^N повинна знати валідаційний статус бази даних, якщо валідація проводилася, включаючи будь-які помилки, що виникли під час валідації, та коригуючі заходи, вжиті для їх усунення. Слід також інформувати УОВФ/КОВФ в Україні^N щодо суттєвих змін у базах даних (наприклад, змін, що можуть спричинити вплив на діяльність з фармаконагляду).

УОВФ/КОВФ в Україні^N може делегувати певні завдання відповідно підготованому та кваліфікованому персоналу з контролем їх виконання. Наприклад, діяти як спеціаліст з безпеки певних лікарських засобів за умови, що УОВФ/КОВФ в Україні^N здійснює контроль за системою в цілому та нагляд за профілем безпеки всіх лікарських засобів заявника (власника реєстраційного посвідчення). Делегування таких повноважень повинно бути оформлене документально.

І.С.1.4. Специфічні процеси системи якості заявника (власника реєстраційного посвідчення) в Україні^N

На виконання вимог, зазначених у підрозділі І.В.9.1., заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен запровадити додаткові специфічні процеси системи якості для гарантування:

• подання інформації про побічні реакції до уповноваженого органу^N в межах встановлених строків (ст. 11(с) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N);
• моніторингу використання термінології, зазначеної у ст. 25(1) ІП 520/2012 [6], систематичного або шляхом довільної регулярної оцінки (ст. 25(3) ІП 520/2012 [6]);
• зберігання мінімальної кількості елементів МФСФ (модуль II ННПФ) (див. ст. 2 ІП 520/2012 [6] і модуль ІІ ННПФ) до того часу, поки існує система, описана в МФСФ, та щонайменше протягом наступних 5 років після того, як заявник (власник реєстраційного посвідчення) офіційно завершив її використання (ст. 12(2) ІП 520/2012 [6]);
• зберігання даних з фармаконагляду та документів, що стосуються лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, протягом дії реєстраційних посвідчень та принаймні 10 років після закінчення їх дії (ст. 12(2) ІП 520/2012 [6]);
• того, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) оновлює інформацію про лікарські засоби на сучасному рівні з врахуванням останніх наукових даних включно з оцінкою та рекомендаціями, оприлюдненими через вебсайт уповноваженого органу та на підставі постійного моніторингу інформації, опублікованої на даному вебсайті (ст. 11(1)(g) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N).

Зазначені вище періоди зберігання даних та документів застосовуються у випадках, якщо вимоги законодавства не передбачають більш тривалий термін їх зберігання (відповідно до вимог законодавства в Україні^N).

Протягом терміну зберігання повинна гарантуватися можливість пошуку (віднаходження) документів. Документи можуть зберігатися в електронному форматі за умови, що електронна система відповідним чином перевірена та існують належні процедури гарантування безпеки системи, доступу до інформації та її резервного копіювання. Якщо документи переводяться з паперового в електронний формат, процес переводу має забезпечувати, щоб вся інформація з оригінального формату трансформувалася в електронний в прийнятному вигляді та щоб носії інформації, що використовуються для її зберігання, з плином часу залишалися зчитуваними.

У випадках, коли бізнес заявника (власника реєстраційного посвідчення) передається іншому суб’єкту господарювання, документи передаються у повному обсязі.

І.С.1.5. Вимоги до системи якості для виконання завдань фармаконагляду, що здійснюються заявником (власником реєстраційного посвідчення) на договірних умовах

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) може укладати договори на певні види діяльності у фармаконагляді з третіми сторонами (ст. 6(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N), тобто з іншими фізичними та/або юридичними особами (якщо вимоги до фізичних та/або юридичних осіб є однаково прийнятними), включаючи виконання обов’язків УОВФ/КОВФ в Україні^N. При цьому повна відповідальність за повноту і точність МФСФ залишається за заявником (власником реєстраційного посвідчення) (див. модуль II ННПФ) (ст. 6(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N). Остаточну відповідальність за виконання усіх завдань та зобов’язань з фармаконагляду, за якість та цілісність системи фармаконагляду завжди несе заявник (власник реєстраційного посвідчення) (положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N).

Якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) уклав угоду з третьою стороною на виконання деяких видів діяльності з фармаконагляду, за ним залишається відповідальність за забезпечення ефективної системи якості при виконанні таких завдань (ст. 11(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N). Усі настанови з ННПФ є також чинними для тієї фізичної та/або юридичної особи, з якою був укладений договір на виконання зазначених вище завдань.

При передачі частини своїх^N завдань з фармаконагляду^N іншій організації (іншій фізичній та/або юридичній особі)^N заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен укласти субпідрядні договори (ст. 6(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]), які повинні бути детальними, відповідати сучасній ситуації та чітко визначати договірні відносини між заявником (власником реєстраційного посвідчення) й іншою організацією, описувати порядок делегування завдань та відповідальності кожної сторони. Опис договірної діяльності та/або послуг повинні бути включені до МФСФ (ст. 6(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N), а перелік субпідрядних договорів повинен бути оформленим у вигляді додатку до МФСФ із зазначенням лікарських засобів та відповідних території(й) (ст. 6(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N) (див. модуль II ННПФ). Підрядна організація може бути об’єктом аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N відповідно до положень Порядку [2]^N.

Договори повинні забезпечувати дотримання юридичних вимог кожною зі сторін. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен включити в договір детальний опис делегованих завдань, відповідної взаємодії та обміну даними між сторонами, разом з, наприклад, узгодженою термінологією, інструментами, делегованими правами та строками. Договори також повинні містити чітку інформацію щодо практичного управління фармаконаглядом та пов’язаних з ним процесів, включаючи процеси підтримки баз даних з фармаконагляду. Крім того, в договорах повинні бути зазначені процеси, що діють на постійній основі, для перевірки дотримання погоджених положень. Для цього рекомендується використовувати регулярні ризик-орієнтовані аудити або інші методи контролю та оцінки фізичних та/або юридичних осіб заявником (власником реєстраційного посвідчення).

Зобов’язання заявника (власника реєстраційного посвідчення) стосовно УОВФ у даному контексті представлено у підрозділі І.С.1.1.

І.С.2. Загальні зобов’язання з фармаконагляду в рамках регуляторної політики України

МОЗ України як центральний орган виконавчої влади уповноважує спеціалізовану експертну установу у фармаконагляді з метою гарантування вжиття у разі необхідності відповідних заходів (положення Порядку [2]^N).

З цією метою уповноважений орган повинен мати систему фармаконагляду (ст. 101(1) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N), а також запровадити та використовувати адекватну та ефективну систему якості для виконання його діяльності з фармаконагляду (ст. 8(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

МОЗ України^N та уповноважений орган повинні співпрацювати щодо постійного вдосконалення системи фармаконагляду, здатної досягти високих стандартів захисту здоров’я населення при застосуванні лікарських засобів, включаючи взаємодію для оптимального використання доступних ресурсів (положення Порядку [2]^N).

Вимога, представлена у підрозділі І.В.11.2 ННПФ, згідно з якою уповноважений орган повинен забезпечити доступ до чіткого опису організаційних структур, розподілу завдань та обов’язків, а також контактних даних (ст. 14(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N), повинна стосуватися взаємодії між МОЗ України^N, уповноваженим органом, заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та особами, які надають інформацію про ризики при застосуванні лікарських засобів.

Рекомендації щодо структур та процесів, які дають можливість МОЗ України^N та уповноваженому органу виконувати завдання та зобов’язання з фармаконагляду, наведені у відповідних модулях ННФП.

І.С.2.1. Роль Міністерства охорони здоров’я України

Відповідно до пункту 1 Положення про Міністерство охорони здоров’я України, затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 25 березня 2015 р.^N 267, Міністерство охорони здоров’я України (МОЗ) є центральним органом виконавчої влади, діяльність якого спрямовується і координується Кабінетом Міністрів України. МОЗ є головним органом у системі центральних органів виконавчої влади, що забезпечує формування та реалізує державну політику у сфері охорони здоров’я, захисту населення від інфекційних хвороб, протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу та іншим соціально небезпечним захворюванням, забезпечує формування та реалізує державну політику у сфері епідеміологічного нагляду (спостереження), забезпечує формування та реалізацію державної політики у сфері створення, виробництва, контролю якості та реалізації лікарських засобів, медичних імунобіологічних препаратів і медичних виробів, у сфері обігу наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів, протидії їх незаконному обігу, а також забезпечує формування державної політики у сфері санітарного та епідемічного благополуччя населення^N.

І.С.2.2. Роль та загальні функції уповноваженого органу

Уповноважений орган здійснює нагляд за безпекою лікарських засобів, дозволених до медичного застосування в Україні, та надає рекомендації щодо заходів, спрямованих на забезпечення їх безпечного та ефективного застосування, шляхом координації процесів оцінки, розробки та впровадження вимог законодавства з фармаконагляду і їх моніторингу.

Уповноважений орган забезпечує координацію діяльності, технічну, наукову та адміністративну підтримку структурного підрозділу з фармаконагляду.

Уповноважений орган здійснює фармаконагляд, залучаючи до цього процесу спеціалістів у сфері охорони здоров’я усіх закладів охорони здоров’я незалежно від форм власності, заявників (власників реєстраційних посвідчень), пацієнтів та організації, що захищають права пацієнтів.

Уповноважений орган уповноважує своїх регіональних представників організовувати та контролювати здійснення фармаконагляду на регіональному рівні за підтримки керівників усіх ланок охорони здоров’я та лікарів закладів охорони здоров’я незалежно від підпорядкування і форм власності, заявників (власників реєстраційних посвідчень), керівників та працівників органу виконавчої влади у сфері якості лікарських засобів.

Уповноважений орган відіграє провідну роль в інформаційному обміні із заявниками (власниками реєстраційних посвідчень). Зобов’язання для кожного процесу фармаконагляду наведені у відповідних модулях ННПФ.

Уповноважений орган з метою виконання завдань та досягнення цілей співпрацює з іншими установчими організаціями та структурами у разі необхідності^N.

Специфічні завдання уповноваженого органу з фармаконагляду охоплюють:

• ведення бази даних побічних реакцій/відсутності ефективності лікарських засобів^N (ст. 57(d) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положення Порядку [2]^N);
• моніторинг відібраної медичної літератури на предмет повідомлень про побічні реакції на лікарські засоби, що містять певні діючі речовини (ст. 27 Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положення Порядку [2]^N) (див. модуль VI ННПФ);
• оцінку регулярно оновлюваних звітів з безпеки (див. модуль VII ННПФ) та нагляд за післяреєстраційними дослідженнями з безпеки лікарських засобів (див. модуль VIII ННПФ) (положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N;
• завдання, пов’язані з виявленням сигналів (ст. 28а(1)(с) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5], ст.ст. 18–24 ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N) (див. модуль IX ННПФ);
• подальше відстеження у часі проблем з безпеки та інших питань з фармаконагляду (див. модуль XII ННПФ);
• сприяння оперативному розповсюдженню інформації з питань безпеки лікарських засобів серед спеціалістів системи охорони здоров’я (ст. 57(е) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положення Порядку [2]^N) (див. модуль XV ННПФ);
• розповсюдження інформації щодо проблем з безпеки серед широкого загалу, зокрема, шляхом розміщення інформації на вебсайті уповноваженого органу (ст. 57(f) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положення Порядку [2]^N) (див. модуль XV ННПФ);
• оцінка оновлень систем управління ризиками (ст. 28а(1)(b) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положення Порядку [2]^N) (див. модуль V ННПФ);
• моніторинг результатів заходів з мінімізації ризиків (ст. 28а(1)(а) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положення Порядку [2]^N) (див. модуль XVI ННПФ);
• надання рекомендацій з будь-яких питань, що стосуються фармаконагляду за лікарськими засобами та систем управління ризиками, включаючи моніторинг ефективності таких систем (ст. 56(1)(аа) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положення Порядку [2]^N);
• оцінка заяв та формування висновків, що є підставою для видачі реєстраційних посвідчень, внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє, призупинення або заборону дії реєстраційних посвідчень (положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N);
• підготовка висновків стосовно проблем з безпеки у післяреєстраційному періоді (положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N).

І.C.2.3. Специфічні процеси системи якості уповноваженого органу

Для виконання вимог, викладених у підрозділі І.В.9.2., уповноважений орган повинен запровадити додаткові специфічні процеси системи якості з метою:

• моніторингу та валідації використання термінології, зазначеної у ст. 25(1) ІП 520/2012 [6], систематично або шляхом регулярної довільної оцінки (ст. 25(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку^N);
• оцінки та обробки даних з фармаконагляду відповідно до строків, передбачених законодавством (ст. 15(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N);
• забезпечення ефективної комунікації відповідно до положень ст. 106а Директиви 2001/83/ЄС [1] (ст. 15(1)(d) ІП 520/2012 [6]) та положення Порядку [2]^N (див. модуль XV ННПФ);
• організації зберігання основних документів, що описують системи фармаконагляду, протягом часу існування цих систем та протягом щонайменше наступних 5 років після офіційного завершення дії систем фармаконагляду (ст. 16(2) ІП 520/2012 [6] та положення наказу Міністерства юстиції України від 12 квітня 2012 р. № 578/5 «Про затвердження Переліку типових документів, що створюються під час діяльності державних органів та місцевого самоврядування, інших установ, підприємств та організацій, із зазначенням строків зберігання документів», зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 17 квітня 2012 р. за № 571/20884^N [11])^N;
• забезпечення того, щоб дані з фармаконагляду та документи, що стосуються кожного окремо взятого лікарського засобу, дозволеного до медичного застосування в Україні^N, зберігалися протягом терміну дії реєстраційного посвідчення та щонайменше протягом 10 наступних років після завершення його дії (ст. 16(2) ІП 520/2012 [6] та положення наказу Міністерства юстиції України від 12 квітня 2012 р. № 578/5 «Про затвердження Переліку типових документів, що створюються під час діяльності державних органів та місцевого самоврядування, інших установ, підприємств та організацій, із зазначенням строків зберігання документів», зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 17 квітня 2012 р. за № 571/20884 [11])^N.

У цьому контексті документи, що стосуються лікарського засобу, включають документи для референтних лікарських засобів у випадках, коли це доцільно.

1. Необхідно дотримуватися зазначених вище термінів зберігання документів, крім випадків, коли законодавство України вимагає, щоб вони були довшими (ст. 16(2) ІП 520/2012 [6] та положення наказу Міністерства юстиції України від 12 квітня 2012 р. № 578/5 «Про затвердження Переліку типових документів, що створюються під час діяльності органів державної влади та місцевого самоврядування, інших установ, підприємств та організацій, із зазначенням строків зберігання документів», зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 17 квітня 2012 р. за № 571/20884^N [11].

Протягом зазначеного вище терміну зберігання документів повинна гарантуватися можливість доступу до них.

Документи можуть зберігатися в електронному форматі за умови, що електронна система була відповідним чином перевірена/валідована, та існують належні заходи забезпечення її захисту, доступу до даних та їх резервного копіювання. Якщо документи з фармаконагляду переводяться з паперового в електронний формат, процедура переводу має гарантувати, що вся інформація оригіналу зберігається в читабельному вигляді та носії, призначеному для зберігання інформації, з часом залишатимуться придатними для зчитування.

Законодавчі вимоги до ведення документації (див. підрозділ І.В.10. ННПФ) передбачають доступ до записів у межах України^N.

Крім зазначеного вище, уповноважений орган повинен запровадити процедури для збору і реєстрації усіх підозрюваних побічних реакцій, що виникають на території України^N (див. модуль VI ННПФ) (ст. 15(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N).

Уповноважений орган повинен запровадити процедури для моніторингу літератури відповідно до ст. 27 Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положення Порядку [2]^N (див. модуль VI ННПФ) (ст. 15(3) ІП 520/2012).

Крім документального оформлення системи якості згідно з І.В.11 та І.В.11.2, уповноважений орган повинен чітко визначити та, до необхідної міри, зробити доступними організаційні структури та розподіл завдань і обов’язків (ст. 14(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N), а також контактні дані (ст. 14(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N), зокрема, для полегшення взаємодії між уповноваженим органом, заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та особами, які повідомляють про ризики при застосуванні лікарських засобів для здоров’я пацієнтів та громадського здоров’я.

Аудит уповноваженого органу (див. підрозділ І.В.12) повинен здійснюватися за загальноприйнятою методологією (ст. 17(1) ІП 520/2012 [6]) (див. модуль IV ННПФ).

І.С.2.4. Прозорість системи якості уповноваженого органу

За результатами діяльності з фармаконагляду та аудитів системи якості уповноважений орган повинен оприлюднювати звіт.

І.С.3. Захист інформації в Україні

Усі вимоги законодавства, включаючи ті, що стосуються управління записами та викладені в підрозділі І.В.10, повинні застосовуватися без шкоди для зобов’язань уповноваженого органу або для зобов’язань заявників (власників реєстраційних посвідчень) щодо обробки персональних даних відповідно до положень Директиви 95/46/ЄС [12] та законодавства України^N.

В Україні захист інформації гарантований Законом України «Про інформацію»; Закон України «Про захист інформації в інформаційно-телекомунікаційних системах»; Закон України «Про державну таємницю»; Закон України «Про захист персональних даних».

І.С.4. Планування готовності в Україні^N до фармаконагляду в надзвичайних ситуаціях у галузі охорони здоров’я

Системи фармаконагляду заявників (власників реєстраційних посвідчень) та уповноваженого органу повинні бути здатними до адаптації до надзвичайних ситуацій у сфері громадського здоров’я. При необхідності повинні бути розроблені плани готовності (див. підрозділ І.В.13.).

Надзвичайна ситуація у сфері громадського здоров’я — це загроза громадському здоров’ю, офіційно визнана ВООЗ або ЄС у рамках Рішення № 2119/98/ЄС Європейського парламенту і Ради Європи [13].

Вимоги до фармаконагляду у надзвичайних ситуаціях у сфері громадського здоров’я повинні розглядатися МОЗ України^N та уповноваженим органом окремо для кожного випадку та слід відповідним чином інформувати заявників (власників реєстраційних посвідчень) та громадськість шляхом оприлюднення уповноваженим органом повідомлень на його вебсайті.

Частина ІІ

Модуль II — Майстер-файл системи фармаконагляду

II.A. Вступ

Законодавчу вимогу щодо ведення та надання на запит МФСФ заявниками (власниками реєстраційного посвідчення) було введено Директивою 2010/84/ЄС [3], що внесла зміни відносно фармаконагляду до Директиви 2001/83/ЄС [1] (див. преамбулу (7) і (35), ст. 23(4), ст. 104(3)(b) Директиви 2010/84/ЄС), і Регламентом (ЄС) № 1235/2010 [4], що вніс зміни відносно фармаконагляду лікарських засобів для людини у Регламент (ЄС) № 726/2004 [5] (див. преамбулу (22) і (25), ст. 16(3а) Постанови (ЄС) № 1235/2010) з метою гармонізації та посилення діяльності з фармаконагляду в ЄС та в Україні згідно з положеннями Порядку [2]^N.

Визначення МФСФ надано у ст. 1(28е) Директиви 2001/83/ЄC [1] та у Порядку [2]^N, а мінімальні вимоги щодо його змісту та підтримки викладені в Імплементаційній постанові Комісії (ЄС) № 520/2012 (далі — ІП 520/2012) [6] щодо ведення діяльності з фармаконагляду, передбаченої Регламентом (ЄС) № 726/2004 [5] та Директивою 2001/83/ЄС [1] та у додатку № 11 до Порядку[2]. Детальні вимоги, викладені в Імплементаційній постанові Комісії та у додатку № 11 до Порядку [2]^N, додатково обґрунтовуються настановою у даному модулі ННПФ.

МФСФ повинен бути розміщений у приміщенні за місцем знаходження, де ведеться основна діяльність з фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), або де працює УОВФ/КОВФ^N (ст. 7(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).

Подання узагальнених даних про систему фармаконагляду до уповноваженого органу є вимогою до заяви на державну реєстрацію (ст. 8(3)(іа) Директиви 2001/83/ЄС та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N). Зазначені узагальнені дані про систему фармаконагляду повинні містити інформацію про місцезнаходження МФСФ (див. розділ II.B.2.1).

Цей модуль містить детальний опис щодо вимог до МФСФ, включаючи його ведення, зміст та надання уповноваженому органу.

II.B. Структури та процеси

Наявність МФСФ є законодавчою вимогою ЄС, України^N. У даному модулі представлені вимоги до МФСФ, що застосовуються для будь-якого лікарського засобу, зареєстрованого в ЄС, в Україні^N, незалежно від процедури реєстрації. Вимоги до змісту та ведення МФСФ діють незалежно від організаційної структури заявника (власника реєстраційного посвідчення), включаючи будь-яку субпідрядну або делеговану діяльність, чи місце знаходження, де вона здійснюється. Незалежно від того, де здійснюються інші види діяльності (окрім фармаконагляду)^N, місце постійного проживання УОВФ/КОВФ^N, місце знаходження, де вона виконує свої функціональні обов’язки, повинні бути в межах ЄС, України^N. Якщо УОВФ не проживає в Україні, на території України призначається єдина КОВФ, яка проживає і працює в Україні та підзвітна УОВФ. КОВФ повинна мати відповідний документ, що підтверджує її повноваження. МФСФ повинен знаходитися або бути доступним^N у межах України^N.

Зміст МФСФ має відображати глобальну доступність інформації з безпеки лікарських засобів, дозволених до медичного застосування в ЄС, Україні^N, представляючи інформацію щодо системи фармаконагляду, яка застосовується на глобальному, місцевому та регіональному рівні.

II.B.1. Цілі

МФСФ повинен описувати систему фармаконагляду та підтверджувати/документувати її відповідність вимогам законодавства України. Окрім дотримання вимог щодо МФСФ, викладених у положеннях Порядку [2]^N та ННПФ, МФСФ повинен також сприяти належному плануванню та проведенню аудитів заявником (власником реєстраційного посвідчення), виконанню контролюючих функцій УОВФ/КОВФ^N і проведенню аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N чи іншого контролю за дотриманням вимог. МФСФ містить огляд системи фармаконагляду, який може вимагатися та оцінюватися уповноваженим органом під час процедури реєстрації або в післяреєстраційний період.

Шляхом створення та ведення МФСФ заявник (власник реєстраційного посвідчення) та УОВФ матимуть змогу:

• гарантувати, що система фармаконагляду була впроваджена відповідно до вимог законодавства;
• підтвердити відповідність системи фармаконагляду вимогам законодавства;
• отримати інформацію про недоліки системи фармаконагляду або недотримання вимог законодавства;
• отримати інформацію про ризики або поточні порушення у реалізації окремих напрямків здійснення фармаконагляду.

Використання цієї інформації має сприяти належному управлінню та вдосконаленню системи фармаконагляду.

Вимоги до подання заявником (власником реєстраційного посвідчення) до уповноваженого органу узагальнених даних про систему фармаконагляду, надання МФСФ та історії внесених змін повинні забезпечувати планування і ефективне проведення уповноваженим органом інспекції в ЄС та аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N в Україні на основі ризик-орієнтованого підходу.

Обов’язки щодо МФСФ з боку заявників (власників реєстраційного посвідчення), уповноважених органів та Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) докладно описані в розділі С (див. II.C.1.) та в Україні відповідно до положень Порядку [2]^N.

II.B.2. Реєстрація та ведення

II.B.2.1. Узагальнені дані про систему фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення)

Згідно зі ст. 8(3) (іа) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N у модулі 1.8.1 заяви про державну реєстрацію лікарського засобу повинні бути представлені узагальнені дані системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), що містить наступну інформацію:

• підтвердження того, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) має у своєму розпорядженні УОВФ/КОВФ^N, якщо вона відмінна від УОВФ^N;
• контактні дані УОВФ/КОВФ^N, якщо вона відмінна від УОВФ^N;
• гарантійний лист заявника (власника реєстраційного посвідчення) про забезпечення функціонування належної системи нагляду за безпекою лікарських засобів при їх медичному застосуванні, у тому числі в Україні^N;
• місце здійснення основної діяльності з фармаконагляду;
• місцезнаходження МФСФ для лікарського засобу.

Від заявників (власників реєстраційного посвідчення) на реєстрацію традиційних рослинних лікарських засобів не вимагається надання узагальнених даних про їх системи фармаконагляду, однак вони зобов’язані мати діючу систему фармаконагляду та створити, вести і надавати на вимогу доступ до МФСФ (ст. 16g (1) Директиви 2001/83/ЄС [1], в Україні відповідно до положення Порядку проведення експертизи[7]^N).

Для інших рослинних лікарських засобів, що не підпадають під процедуру реєстрації, як традиційні лікарські засоби, вимагається мати діючу систему фармаконагляду, створити, вести і надавати на запит МФСФ та подавати узагальнені дані про систему фармаконагляду.

Для гомеопатичних лікарських засобів, зареєстрованих за спрощеною процедурою, в Україні згідно з вимогами додатку 7 до Порядку проведення експертизи [7]^N не вимагається мати систему фармаконагляду, вести і надавати на вимогу доступ до МФСФ, а також надавати узагальнені дані про систему фармаконагляду (ст. 16(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], в Україні відповідно до положення Порядку проведення експертизи [7]^N).

Для інших гомеопатичних лікарських засобів, що не підпадають під спрощену процедуру реєстрації, в Україні згідно з вимогами додатку 7 до Порядку проведення експертизи [7]^N вимагається мати діючу систему фармаконагляду, створити, вести і надавати на вимогу доступ до МФСФ та надавати узагальнені дані про систему фармаконагляду (ст. 16(3) Директиви 2001/83/ЄС [1] в Україні згідно з вимогами додатку 7 до Порядку проведення експертизи [7]^N).

II.B.2.2. Місцезнаходження, реєстрація та зберігання майстер-файлу системи фармаконагляду

МФСФ, незалежно від формату (паперовий або електронний), повинен зберігатися у місці, де ведеться основна діяльність з фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) або у місці, де працює УОВФ/КОВФ^N (ст. 7(1) ІП 520/2012 [6]).

У випадку, коли УОВФ територіально знаходиться поза межами України, а на території України її представляє КОВФ, то МФСФ повинен знаходитися у межах доступу, і в ньому повинна бути відображена інформація щодо здійснення нагляду за безпекою лікарських засобів на території України^N.

При поданні заяви на реєстрацію заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен надати інформацію про розміщення МФСФ, використовуючи погоджений формат (ст. 26 1(а) ІП 520/2012 [6]) та послідовно включити в заяву референтний номер МФСФ, який є унікальним кодом, призначеним системою EudraVigilance для майстер-файлу при обробці повідомлення про лікарський засіб EudraVigilance (XEVPRM) (див.⁵). Після видачі реєстраційного посвідчення МФСФ буде пов’язаний заявником (власником реєстраційного посвідчення) з кодом лікарського засобу зі словника лікарських засобів EudraVigilance (EVMPD). Усі МФСФ мають бути зареєстровані в базі даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]. В Україні при поданні заяви на реєстрацію заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен зазначити дані щодо МФСФ: його наявності, номера, місцезнаходження відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7]. Законодавством не передбачено реєстрацію МФСФ в EudraVigilance^N.

Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні продовжувати гарантувати, що внесені ними дані в базу даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] для лікарських засобів для людини є оновленими, включаючи УОВФ, ім’я та контактні дані (номер телефону та факсу, поштова адреса та електронна пошта) та інформацію про місцезнаходження МФСФ (ст. 4 (4) ІП 520/2012 [6]). Після зміни інформації про УОВФ або місцезнаходження МФСФ база даних згідно зі ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] повинна оновлюватися заявником (власником реєстраційного посвідчення) одразу та не пізніше ніж за 30 днів з метою оновлення інформації в базі даних відповідно до ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та на Європейському вебпорталі лікарських засобів, що вказано в ст. 26(1) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та постійного контролю уповноваженими органами (ст. 4 (4) ІП 520/2012 [6], ст. 57 (2) (с) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] (див.⁶). В Україні заявник (власник реєстраційного посвідчення)повинен гарантувати, що інформація, надана ним у короткому описі системи фармаконагляду, є основною, включаючи УОВФ/КОВФ: ім’я, контактні дані (номер телефону, факсу, поштова адреса та електронна пошта) та інформація про місцезнаходження МФСФ. Після зміни інформації про УОВФ/КОВФ або місцезнаходження МФСФ заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен заявити такі зміни у визначеному законодавством порядку (положення Порядку проведення експертизи [7]^N).

Необхідна інформація про місцезнаходження МФСФ — це дані про місцезнаходження приміщення заявника (власника реєстраційного посвідчення) або третьої сторони — підрядника. Якщо МФСФ зберігається в електронному форматі, в якості місцезнаходження повинне бути вказане місце, де ці дані безпосередньо доступні, і цього достатньо в розумінні фактичного електронного розміщення (ст. 7(3) ІП 520/2012 [6]).

При визначенні основного місця ведення діяльності з фармаконагляду заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) слід розглянути найбільш відповідне для системи фармаконагляду місцезнаходження, оскільки відносна важливість певної діяльності може змінюватися залежно від лікарських засобів та в короткостроковій перспективі. Власник реєстраційного посвідчення повинен відповідно обґрунтувати вибір місцезнаходження МФСФ. У ситуації, коли основна діяльність ведеться за межами ЄС, України, або коли не можна визначити місце, де ведеться основна діяльність з фармаконагляду, місцезнаходженням МФСФ повинне бути приміщення, де працює УОВФ/КОВФ^N.

II.B.2.3. Передача відповідальності за майстер-файл системи фармаконагляду

Система фармаконагляду з часом може змінюватися. Передача або делегування обов’язків та діяльності, пов’язаних з МФСФ, повинні бути відповідним чином задокументовані (див. підрозділи II.B.4.2. та II.B.4.8.ННПФ) й організовані з тим, щоб гарантувати, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) виконує свої зобов’язання. З моменту, коли у функціональних обов’язках УОВФ/КОВФ зазначено про відповідальність за систему фармаконагляду, УОВФ також потрібно інформувати про будь-які зміни до МФСФ з метою підтримки її повноваження щодо удосконалення системи фармаконагляду.

Зміни, про які необхідно регулярно і своєчасно інформувати УОВФ/КОВФ^N, включають:

• оновлення МФСФ або зміна його місцезнаходження, що доводяться до відома уповноваженого органу;
• внесення коригуючих та/або запобіжних заходів до МФСФ (наприклад, після проведення аудитів, інспекцій та аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою відповідно до положень Порядку [2])^N). УОВФ/КОВФ^N повинна також мати доступ до інформації про відхилення від процесів, визначених у системі управління якістю у фармаконагляді;
• зміни змісту МФСФ, що відповідають критеріям належного нагляду за системою фармаконагляду (з точки зору ресурсів, функціонування та дотримання вимог);
• зміни умов подання МФСФ до уповноважених органів;
• передача значної частини діяльності з фармаконагляду третій стороні (наприклад складання регулярного оновлюваного звіту з безпеки третьою особою);
• включення лікарських засобів до системи фармаконагляду, за яку несе відповідальність УОВФ/КОВФ^N;
• зміни до лікарських засобів, охоплених системою фармаконагляду, що можуть вимагати змін або збільшення робочого навантаження з фармаконагляду, наприклад, нові показання до застосування, дослідження.

Будь-яка УОВФ/КОВФ^N повинна офіційно у письмовій формі отримувати інформацію про такі зміни:

• передача УОВФ/КОВФ^N відповідальності за систему фармаконагляду.

УОВФ/КОВФ^N повинна мати змогу перевірити і гарантувати, що інформація в МФСФ є точним і актуальним відображенням системи фармаконагляду, за яку вона відповідає (див. модуль I ННПФ).

II.B.3. Репрезентація системи фармаконагляду

Згідно зі ст. 1(28е) Директиви 2001/83/ЄС [1] та Порядком [2]^N МФСФ повинен описувати систему фармаконагляду для одного або декількох лікарських засобів заявника (власника реєстраційного посвідчення). Для різних категорій лікарських засобів заявника (власника реєстраційного посвідчення) можуть, якщо доречно, застосовуватися окремі системи фармаконагляду. Кожна така система повинна бути описана в окремому МФСФ. Ці МФСФ повинні в сукупності охоплювати всі лікарські засоби заявника (власника реєстраційного посвідчення), які були зареєстровані відповідно до положень Директиви 2001/83/ЄС чи Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положень Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N:

• Вважається, що в деяких випадках заявник (власник реєстраційного посвідчення) може запровадити більше однієї системи фармаконагляду, наприклад, спеціальні системи для певних груп лікарських засобів (наприклад, вакцини, безрецептурні лікарські засоби тощо), або що системи фармаконагляду можуть охоплювати лікарські засоби більш ніж одного заявника (власника реєстраційного посвідчення). У будь-якому випадку кожну систему повинен описувати окремий МФСФ.
• Згідно зі ст.ст. 8 і 104 Директиви 2001/83/ЄС [1] та положеннями Порядку [2]^N повинна бути призначена єдина УОВФ/КОВФ^N, яка відповідатиме за створення та підтримку системи фармаконагляду, що описана у МФСФ. Кожна система фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) може мати лише одну УОВФ. Якщо УОВФ не проживає в Україні, на території України призначається єдина КОВФ, яка проживає і працює в Україні та підзвітна УОВФ (положення Порядку [2]^N).
• Якщо система фармаконагляду є спільною для декількох заявників (власників реєстраційного посвідчення), кожен заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність за гарантування наявності МФСФ для опису системи фармаконагляду, що застосовується до його лікарських засобів. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) може делегувати (наприклад партнерові або підряднику) шляхом укладання письмової угоди частину або всю діяльність з фармаконагляду для окремого препарату(ів), за яку заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність. У цьому випадку в МФСФ заявника (власника реєстраційного посвідчення) може даватися посилання на весь чи окремі розділи МФСФ, що регулюється системою сторони, якій була делегована діяльність, відповідно до угоди про доступ до інформації такої системи для заявника (власника реєстраційного посвідчення) та уповноваженого органу. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен гарантувати, що зміст документації, що стосується системи фармаконагляду, на яку він посилається, застосовується до його лікарських засобів. Діяльність з підтримки МФСФ в актуальному і доступному стані може бути делегована.
• Коли доцільно, перелік усіх МФСФ, що є власністю заявника (власника реєстраційного посвідчення), повинен надаватися у додатку (див. підрозділ II.B.4.8. ННПФ) (ст. 3(7) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N), включно з даними про їх місцезнаходження, інформацією про УОВФ/КОВФ^N, і відповідний лікарський(і) засіб(засоби).
• Узагальнені дані (короткий опис системи ФН^N), що надаються до уповноваженого органу, не можуть містити декілька місцезнаходжень для одного МФСФ. Адреса місцезнаходження МФСФ, що вимагається відповідно до ст. 8(3) Директиви 2001/83/ЄС [1] (та в межах бази даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]) та положень Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N, повинна бути адресою місцезнаходження, де ведеться основна діяльність з фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), або приміщення, де працює УОВФ/КОВФ^N. Ця адреса може відрізнятися від адреси заявника (власника реєстраційного посвідчення), наприклад, у випадку іншого місцезнаходження заявника (власника реєстраційного посвідчення) або коли третя сторона веде основну діяльність з фармаконагляду.
• Аналогічно, дані УОВФ/КОВФ^N для конкретного лікарського засобу в базі даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7]^N можуть бути даними УОВФ/КОВФ^N підрядника, який відповідає за систему фармаконагляду цього препарату, а не обов’язково УОВФ/КОВФ^N, безпосередньо найнятої заявником (власником реєстраційного посвідчення).
• При делегуванні будь-якої діяльності, пов’язаної із системою фармаконагляду і МФСФ, заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе повну остаточну відповідальність за систему фармаконагляду, надання інформації про місцезнаходження МФСФ, його ведення та надання на вимогу уповноваженому органу (ст. 6 ІП 520/2012 [6] та положення Порядку^N [2] та Порядку проведення експертизи [7]^N). Повинні існувати письмові угоди, які детально описують функції та обов’язки щодо змісту МФСФ, його подання та ведення, а також регулювання здійснення фармаконагляду відповідно до вимог законодавства (на основі ст. 6 ІП 520/2012 [6] та положень Порядку [2])^N.
• У випадку спільної системи фармаконагляду рекомендується, щоб партнери узгодили, як спільно вести відповідні розділи своїх МФСФ. Доступ до МФСФ для всіх відповідних заявників (власників реєстраційного посвідчення), а також його подання до уповноваженого органу повинні бути визначені в письмових угодах. Критично важливо, щоб заявник (власник реєстраційного посвідчення) міг отримати підтвердження того, що система фармаконагляду, що використовується для його лікарських засобів, є належною та відповідною.

II.B.4. Інформація, що повинна міститися в майстер-файлі системи фармаконагляду

МФСФ повинен містити принаймні всі документи, перелічені у ст. 2 ІП 520/2012 [6] та у положеннях Порядку [2].

МФСФ повинен містити документи, що описують систему фармаконагляду. Зміст МФСФ повинен відображати глобальну доступність інформації з безпеки лікарських засобів, зареєстрованих в ЄС, Україні. Зміст МФСФ повинен бути пронумерований з тим, щоб забезпечити ефективний пошук у документі, бути організованим за модульною системою, описаною в наступних розділах, і мати заголовки додатків, описані в підрозділі II.B.6.1. ННПФ. Основний принцип структури змісту МФСФ полягає в тому, що основні розділи містять інформацію, необхідну для опису системи фармаконагляду. Детальна інформація потрібна для повного опису системи, і оскільки вона може часто змінюватися, то повинна бути включена у формі посилань та міститися в додатках. Контроль, пов’язаний зі змінами змісту МФСФ, описаний у підрозділі II.B.5.ННПФ.

Допускається, що якщо раніше не видавалося реєстраційне посвідчення (і не існував МФСФ), деяка інформація у МФСФ не може бути надана на початковій стадії, наприклад, інформація про відповідність, однак замість цього повинна надаватися інформація, про те, що буде впроваджено.

II.B.4.1. Розділ майстер-файлу системи фармаконагляду щодо уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд

Контактна інформація про УОВФ/КОВФ в Україні, якщо вона відмінна від УОВФ^N, повинна бути зазначена в заяві на реєстрацію (ст. 8(3)(іа) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7])^N та/або в базі даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5].

Інформація про УОВФ, що міститься в МФСФ (ст. 2(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2])^N, повинна включати:

• перелік обов’язків для гарантування того, що УОВФ/КОВФ^N має достатні повноваження щодо створення системи фармаконагляду, підтримки та покращення її функціонування, у тому числі в Україні^N;
• резюме з ключовою інформацією про роль УОВФ, включаючи підтвердження реєстрації в базі даних EudraVigilance. В Україні законодавчо не передбачена реєстрація МФСФ в базі даних EudraVigilance^N;
• контактні дані;
• відомості про резервні механізми, що будуть задіяні у випадку відсутності УОВФ;
• інформацію про обов’язки КОВФ, у тому числі в Україні, якщо вона відмінна від УОВФ^N, включаючи контактну інформацію про неї.

У додатки (див. підрозділ II.B.4.8. ННПФ) необхідно включити перелік завдань, делегованих УОВФ. Необхідно перерахувати діяльність, яку було делеговано, вказати, кому саме, і зазначити доступ до особи з медичною освітою у разі необхідності (див. модуль I ННПФ), ст. 10(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N). Цей перелік можна представляти у вигляді копії процедурного документа за умови, що він містить усю необхідну інформацію.

Інформація, що надається стосовно УОВФ, повинна також містити дані про кваліфікацію, досвід роботи та реєстрації відносно фармаконагляду (включаючи реєстрацію в EudraVigilance; в Україні законодавчо не передбачено реєстрацію УОВФ/КОВФ в базі даних EudraVigilance^N). Контактні дані повинні включати прізвище, ім’я, по батькові, поштову адресу, телефон, факс та адресу електронної пошти, які є робочими контактними даними УОВФ/КОВФ^N і можуть не співпадати з адресою заявника (власника реєстраційного посвідчення). Якщо УОВФ була найнята третьою стороною, навіть якщо її робоча адреса є адресою місцезнаходження заявника (власника реєстраційного посвідчення), це необхідно зазначити і вказати назву компанії, в якій працює УОВФ.

II.B.4.2. Розділ майстер-файлу системи фармаконагляду щодо організаційної структури заявника (власника реєстраційного посвідчення)

У цьому розділі необхідно описати організаційну структуру заявника (власника реєстраційного посвідчення) відносно системи фармаконагляду. Цей розділ повинен містити опис залучених компаній, головних підрозділів з фармаконагляду та взаємозв’язків між організаціями і підрозділами, що мають відношення до виконання зобов’язань з фармаконагляду. В опис необхідно включати третіх осіб, залучених до діяльності, пов’язаної зі здійсненням фармаконагляду. Зокрема, МФСФ повинен описувати:

• організаційну структуру заявника(ів) (власника(ів) реєстраційного посвідчення) із зазначенням посади УОВФ в організації;
• місце(я), де проводиться діяльність з фармаконагляду, що включає збір повідомлень про випадки побічних реакцій, їх оцінку, введення в базу даних з безпеки, генерування регулярно оновлюваних звітів з безпеки, виявлення та аналіз сигналів, управління планом управління ризиками, а також до- та післяреєстраційними дослідженнями, управління змінами з безпеки, короткій характеристиці лікарського(их) засобу(ів)/інструкції для медичного застосування (ст. 2(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2], положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7])^N.

Інформацію у цьому розділі можна наглядно представити у вигляді діаграм із зазначенням назви підрозділу або третьої сторони.

Делегована діяльність

МФСФ повинен містити опис делегованої заявником (власником реєстраційного посвідчення) діяльності та/або послуг з виконання зобов’язань з фармаконагляду, якщо такі мають місце (ст. 2(6) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N. Делегована діяльність включає домовленості з іншими сторонами у будь-якій країні світу та на глобальному рівні стосовно системи фармаконагляду, що застосовується до лікарських засобів, зареєстрованих у ЄС, Україні^N.

У цьому розділі необхідно надати інформацію про зв’язки з іншими організаціями, зокрема угоди про спільну маркетингову діяльність або договори про послуги з фармаконагляду. Потрібно надати інформацію про місцезнаходження і суть договорів та угод, що стосуються виконання зобов’язань з фармаконагляду. Така інформація може бути представлена у вигляді списку/таблиці із зазначенням залучених сторін, їх обов’язків та відповідних лікарських засобів і країн. Список повинен бути сформований відповідно до: постачальників послуг (наприклад, медична інформація, аудитори, організатори програм підтримки пацієнтів, управління даними досліджень тощо), комерційних угод (дистриб’ютори, партнери, спільний маркетинг тощо) та інших технічних послуг (хостинг комп’ютерних систем тощо). У додатках надають список договорів (див. підрозділ II.B.4.8.ННПФ), а самі договори повинні бути доступні на запит уповноваженого органу або під час проведення аудитів, інспекцій, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N.

II.B.4.3. Розділ майстер-файлу системи фармаконагляду щодо джерел даних з безпеки

Опис основних підрозділів зі збору даних з безпеки повинен включати інформацію про всі відповідальні сторони на глобальному рівні для організованого та спонтанного збору даних з безпеки лікарських засобів. Такий опис повинен включати медичні інформаційні сайти, а також філіали організації, і може бути викладений у формі переліку із зазначенням країни, характеру діяльності і лікарського засобу(ів) (якщо діяльність пов’язана із конкретним лікарським засобом) та контактних даних (адреса, телефон і електронна пошта) дільниці. Цей перелік може бути розміщений у додатках МФСФ. Інформація про треті сторони (партнерів або локальні угоди щодо дистрибуції/маркетингових заходів) також повинна бути включена до розділу, що описує договори і угоди (див. II.B.4.2. та II.B.4.8 ННПФ).

Інформацію можна представляти у вигляді блок-схем із зазначенням основних етапів, строків та залучених сторін. Незалежно від представлення опис процесів від збору до подання повідомлень про побічні реакції до уповноважених органів повинен відображати залучені підрозділи та/або треті сторони.

З метою аудиту, інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N джерела даних з безпеки повинні включати дані, що надходять з досліджень, включаючи будь-які дослідження, реєстри, програми спостережень чи підтримки, що фінансуються заявником (власником реєстраційного посвідчення), за допомогою яких можна збирати повідомлення про побічні реакції. Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні мати змогу підготувати та надати перелік таких джерел при проведенні аудиту, інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N та контролю УОВФ/КОВФ^N. З метою гармонізації рекомендується, щоб перелік був всеохоплюючим для зареєстрованих лікарських засобів, незалежно від їх показань, форми випуску чи способу застосування. У переліку повинні бути зазначені на глобальному рівні статус кожного дослідження/програми, задіяні країни, лікарський(і) засіб(засоби) і головні цілі. Потрібно також зазначити, чи є дослідження інтервенційним, чи неінтервенційним, а сам перелік повинен бути сформований за міжнародною непатентованою назвою діючої речовини лікарського засобу. Перелік повинен бути вичерпним та включати усі поточні дослідження/програми, а також дослідження/програми, завершені протягом останніх двох років, і може міститися в додатку або надаватися окремо.

II.B.4.4. Розділ майстер-файлу системи фармаконагляду щодо комп’ютеризованих систем і баз даних

У МФСФ повинні бути описані розташування, функціональність та практична відповідальність за комп’ютеризовані системи і бази даних, що використовуються для отримання, обробки, запису та надання інформації з безпеки, а також представлена оцінка придатності таких систем і баз даних для виконання їх мети (ст. 2(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N.

Якщо використовуються декілька комп’ютеризованих систем/баз даних, їх придатність для діяльності з фармаконагляду повинна бути описана таким чином, щоб надати чітке уявлення про ступінь комп’ютеризації в рамках системи фармаконагляду. Також повинен бути описаний валідаційний статус ключових аспектів роботи комп’ютерної системи; інформація про процедури контролю внесення змін, характер тестування, процедури резервування та електронні сховища даних, що важливі для відповідності фармаконагляду, має бути включена в узагальнену інформацію, та повинен бути описаний характер доступної документації. Для систем на основі паперових носіїв (коли електронна система може використовуватися тільки для подачі термінових повідомлень про побічні реакції) слід описати управління даними і механізми забезпечення цілісності та доступності даних про безпеку, зокрема, узагальнення інформації про побічні реакції лікарських засобів.

II.B.4.5. Розділ майстер-файлу системи фармаконагляду щодо процесів фармаконагляду

Важливим елементом будь-якої системи фармаконагляду є наявність чітких письмових процедур. Модуль I ННПФ описує необхідний мінімальний набір письмових процедур для здійснення фармаконагляду. У МФСФ повинні міститися опис доступної процедурної документації (стандартні операційні процедури, інструкції на центральному та/або національному рівнях тощо), тип даних, що зберігаються (наприклад, тип даних випадку, що зберігається для повідомлень про побічні реакції), та спосіб ведення записів (наприклад, база даних з безпеки, паперові документи на дільниці отримання).

У МФСФ має міститися опис процесів, обробки даних і записів для здійснення фармаконагляду, що охоплює наступні аспекти:

• безперервний моніторинг профілю користь/ризик лікарського(их) засобу(ів), результатів оцінки, процесу прийняття рішень для вжиття відповідних заходів; генерація сигналу, його виявлення й оцінка. А також ряд письмових процедур та інструкцій, що стосуються вихідних даних бази даних з безпеки, взаємодії з клінічними департаментами тощо;
• систему(и) управління ризиками і моніторинг результатів заходів з мінімізації ризиків; до даної діяльності можуть бути залучені декілька підрозділів, і їх взаємодія повинна бути регламентована в письмових процедурах або угодах;
• збір повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, узагальнення даних повідомлень, подальше відстеження (follow-up), оцінку та звітування; процедури, що при цьому застосовуються, повинні уточнювати діяльність на глобальному та національному рівнях;
• планування термінів генерації регулярно оновлюваних звітів з безпеки, їх підготовка та подання (див. модуль VII ННПФ);
• інформування з питань безпеки споживачів, спеціалістів системи охорони здоров’я і уповноваженого органу;
• внесення змін з безпеки до короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування; процедури повинні охоплювати як внутрішню, так і зовнішню комунікацію (ст. 2(4) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2], положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7])^N.

Стосовно кожного з цих аспектів заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен бути в змозі надати докази існування системи, що забезпечує належне і своєчасне прийняття рішень і вжиття заходів.

Опис повинен супроводжуватися переліком процесів, зазначених у ст. 11(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N щодо контролю відповідності, а також взаємодії з іншими функціями. Взаємодія з іншими функціями включає (однак не обмежується) функціональні обов’язки та відповідальність УОВФ/КОВФ^N, відповіді на запити уповноваженого органу про надання інформації, літературний пошук, медичну наукову літературу^N, контроль змін у базі даних з безпеки, договір про обмін даними з безпеки, архівування даних з безпеки, аудит фармаконагляду, контроль якості і навчання персоналу. Цей перелік може бути розміщений у додатках і повинен містити реєстраційний номер процедурного документа, заголовок, дату набуття чинності і тип документа (для усіх стандартних операційних процедур, робочих інструкцій, інструкцій тощо). Повинні бути чітко ідентифіковані процедури, що стосуються постачальників послуг та інших третіх сторін. До переліку не вимагається включати документи, що стосуються відповідних вимог законодавства країни, де зареєстровано лікарський засіб, охоплений цією системою фармаконагляду, але їх перелік може вимагатися на законодавчому рівні країни, де зареєстровані лікарські засоби, що охоплені цією процедурою. Якщо одна або лише деякі країни використовують спеціальні місцеві (національні) процедури, це має бути вказано із зазначенням, де зареєстровані лікарські засоби, що охоплені цією системою.

II.B.4.6. Розділ майстер-файлу системи фармаконагляду щодо ефективності (продуктивності^N) системи фармаконагляду

МФСФ повинен містити дані про проведення постійного моніторингу ефективності (продуктивності^N) системи фармаконагляду, у тому числі дотримання вимог щодо основних результатів фармаконагляду. МФСФ повинен включати опис методів моніторингу, що застосовуються, і містити щонайменше:

• опис процедури оцінки коректності подання повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою. У додатку повинні бути надані цифрові дані/графіки, що демонструють своєчасність подання звітів у 15- та 90-денний строк у попередньому році;
• опис цільових показників, що використовуються для контролю якості подання даних та здійснення фармаконагляду. Це включає інформацію, надану уповноваженим органом щодо якості наданих повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, регулярно оновлюваних звітів з безпеки чи іншої інформації, що подається заявником (власником реєстраційного посвідчення);
• загальні відомості про своєчасність подання регулярно оновлюваних звітів з безпеки до уповноважених органів (додаток повинен містити останні дані, що використовувалися заявником (власником реєстраційного посвідчення) для оцінки відповідності);
• короткий опис методів, що використовуються для забезпечення своєчасності подання заяв на зміни з безпеки у порівнянні з внутрішніми граничними строками та строками, передбаченими вимогами законодавства, а також відслідковування необхідних змін з безпеки, що були виявлені, але заяви на які ще не були подані;
• у відповідних випадках надаються узагальнені дані щодо дотримання зобов’язань з виконання плану управління ризиками або інших зобов’язань чи умов, що стосуються фармаконагляду, дотримання яких було умовою видачі реєстраційного посвідчення.

Необхідно описати і пояснити цільові показники ефективності (продуктивності^N) системи фармаконагляду. Перелік показників ефективності (продуктивності^N) потрібно надати в додатку до МФСФ (ст. 3(6), ст. 9 ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N разом з фактичними результатами оцінки такої ефективності (продуктивності^N).

II.B.4.7. Розділ майстер-файлу системи фармаконагляду про систему якості

Опис системи управління якістю потрібно представити в рамках структури організації і застосування системи якості до фармаконагляду. Такий опис повинен включати:

Контроль документації та записів

Потрібно надати опис механізмів архівування електронних та/або друкованих версій МФСФ, а також короткий опис процедур, що застосовуються до інших систем якості та записів і документів з фармаконагляду (див. також модуль I ННПФ).

Процедурні документи

• Загальний опис документів, що використовуються у фармаконагляді (стандарти, операційні процедури, робочі інструкції тощо), доступність різних документів на глобальному, регіональному або локальному рівні в рамках організації, а також методів контролю їх доступності, впровадження та супроводу.
• Інформація про системи документації, що використовуються для відповідних процесуальних документів під контролем третіх осіб.

Необхідно надати перелік спеціальних процедур і процесів, пов’язаних з діяльністю з фармаконагляду та взаємодією з іншими функціональними підрозділами, з докладною інформацією про те, як ці процедури можуть бути оцінені (ст. 2(5)(а) ІП 520/2012 [6], положення додатку 11 до Порядку [2]^N). Детальна інструкція про їх включення описана в підрозділі II.B.4.5 ННПФ.

Навчання

• Опис управління ресурсами для виконання діяльності з фармаконагляду:
• організаційна структура із зазначенням кількості співробітників (повної зайнятості), залучених до діяльності з фармаконагляду, що може бути надана в розділі, що описує організаційну структуру (див. підрозділ II.B.4.3 ННПФ).
• Інформація про місцезнаходження персоналу (ця інформація описана в розділах II.B.4.2 і II.B.4.3 ННПФ), зазначена у МФСФ відповідно до організації кожного виду діяльності з фармаконагляду, і у додатку, в якому зазначена контактна інформація щодо місцезнаходження джерел даних з безпеки. Однак слід надати пояснення про організацію навчання відповідно до інформації про персонал та його місцезнаходження.
• Короткий опис концепції навчання, у тому числі посилання на розміщення навчальних файлів.

Персонал (не тільки співробітники підрозділів з фармаконагляду, а й будь-які працівники, які можуть отримувати повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою) повинен бути відповідно навчений для здійснення діяльності з фармаконагляду.

Аудит

Інформація про аудит забезпечення якості у системі фармаконагляду повинна бути включена до МФСФ. У додатку необхідно надати опис підходу, що використовується для планування аудитів системи фармаконагляду, механізму звітності і строків, а також поточний перелік запланованих і проведених аудитів, що стосуються системи фармаконагляду, відповідно до підрозділу II.B.4.8 (ст. 3(5) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N. Цей перелік повинен містити дату проведення аудиту, дату подання звіту, мету і стан здійснення аудитів постачальників послуг, специфічних видів діяльності з фармаконагляду або підрозділів, що здійснюють діяльність з фармаконагляду, та їх взаємодію з іншими підрозділами організації, що мають відношення до виконання зобов’язань з фармаконагляду, зазначених у Директиві 2001/83/ЄС [1], положеннях Порядку [2]^N, і повинен охоплювати 5-річний період.

МФСФ повинен також містити коротку інформацію про всі аудити, у результаті яких було виявлено значимі результати. Це означає, що необхідно вказати наявні результати, що підпадають під критерії суттєвих або критичних невідповідностей (див. модуль IV ННПФ). Звіт з аудиту повинен бути задокументований у системі якості, а в МФСФ достатньо надати короткий опис коригуючих та/або запобіжних заходів щодо значимих результатів аудиту, дату їх виявлення та очікувану дату(и) їх усунення з перехресним посиланням на звіт аудиту та задокументований план(и) коригуючих та запобіжних заходів. У випадку, якщо плани коригуючих та/або запобіжних заходів або результати не погоджені для певного аудиту, до МФСФ слід включити необхідну примітку, що вказує «плани коригуючих або запобіжних заходів мають бути погоджені». У додатку в переліку проведених аудитів слід вказати аудити, що позначені приміткою «непогоджені» у МФСФ. Примітка та пов’язані коригуючі та/або запобіжні заходи повинні міститися в МФСФ до тих пір, поки коригуючі та/або запобіжні заходи не будуть вжиті в повному обсязі. Тобто примітка видаляється лише після того, як були застосовані відповідні заходи та/або підтверджено незалежною стороною істотне покращення системи (ст. 104(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N). Доповнення, зміни або видалення інформації про аудити повинні реєструватися в журналі коригувань.

В якості засобу управління системою фармаконагляду та підстави для проведення аудиту, інспекції або аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N в МФСФ слід також описувати процес обліку, управління та усунення виявлених відхилень у системі якості. У МФСФ слід також документувати відхилення від процедур фармаконагляду, їх вплив і управління ними до моменту їх вирішення (ст. 4(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N). Ці відхилення можна документувати у вигляді списку з посиланням на звіт про відхилення, його дату та відповідну процедуру.

II.B.4.8. Додаток до майстер-файлу системи фармаконагляду

Додаток до МФСФ повинен містити такі документи:

• Перелік лікарських засобів, на які розповсюджується МФСФ, включаючи назву лікарського засобу, міжнародну непатентовану назву діючої речовини та назву країни, в якій є діюча реєстрація (ст. 3 ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).

Перелік лікарських засобів повинен також включати реєстраційний номер та інформацію про:

• тип процедури реєстрації лікарського засобу та номер процедури (наприклад лікарський засіб зареєстрований за централізованою процедурою, на національному рівні, включаючи ті, які зареєстровані за процедурою взаємного визнання та децентралізованою процедурою);
• наявність на фармацевтичному ринку ЄС, України^N (ст. 23(а) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 13(4) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], положення Порядку [2], положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N);
• інші країни, де лікарський засіб зареєстрований чи наявний на фармацевтичному ринку.

Перелік повинен бути структурований за міжнародною непатентованою назвою діючої речовини, і у відповідних випадках необхідно зазначити специфічні для лікарського засобу вимоги до моніторингу безпеки (наприклад, заходи з мінімізації ризиків, що містяться в плані управління ризиками або були умовою видачі реєстраційного посвідчення, нестандартна періодичність генерації регулярно оновлюваних звітів з безпеки, реферативна процедура за ст. 31 Директиви 2001/83/ЄС [1] або включені в перелік, описаний у ст. 23 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та ін.). Більш детальна інформація про моніторинг може бути надана окремим списком.

Для лікарських засобів, що включені у різні системи фармаконагляду, наприклад, коли заявник (власник реєстраційного посвідчення) має більш ніж одну систему фармаконагляду або у випадку делегування системи фармаконагляду за угодою третій стороні, у додатках окремим списком необхідно надати посилання на інші МФСФ таким чином, щоб вся номенклатура лікарських засобів заявника (власника реєстраційного посвідчення) співвідносилася з відповідними МФСФ.

У випадку ведення спільних систем фармаконагляду необхідно включити всі лікарські засоби, для яких використовується така система фармаконагляду, щоб був доступним увесь перелік лікарських засобів, включених до МФСФ. Ці переліки можуть бути представлені у вигляді окремих списків, згрупованих за заявником(ами) (власником(ами) реєстраційного посвідчення) для кожного лікарського засобу, або може включатися окрема примітка для опису лікарського(их) засобу(ів) та заявників (власників реєстраційного посвідчення).

• Перелік письмових норм і процедур з метою відповідності ст. 11(1) ІП 520/2012 (ст. 3 ІП 520/2012) [6], положення Порядку [2]^N.
• Перелік угод, що стосуються делегування діяльності, включаючи лікарські засоби та територію(ї), у відповідності зі ст. 6(2) ІП 520/2012 (див. ІІ.В.4.3) (ст. 3(3) ІП 520/2012) [6], положення Порядку [2]^N.
• Перелік завдань, делегованих УОВФ/КОВФ (ст. 3(4) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).
• Список усіх завершених аудитів за 5-річний термін та список графіків проведення аудитів (ст. 3(5) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).
• Перелік показників ефективності (продуктивності) діяльності з фармаконагляду організації (якщо доречно) відповідно до ст. 9 ІП 520/2012 [6] (ст. 3(6) ІП 520/2012), положення Порядку [2]^N.
• Перелік інших МФСФ, якщо такі ведуться тим же заявником (власником реєстраційного посвідчення) (ст. 3(7) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).

Цей перелік повинен містити номер(и) МФСФ(ів), назву заявника (власника реєстраційного посвідчення) УОВФ/КОВФ^N, який відповідає за систему фармаконагляду, що застосовується. Якщо до управління системою фармаконагляду залучена третя сторона, що не є заявником (власником реєстраційного посвідчення), необхідно також зазначити назву постачальника послуг.

• Журнал коригувань згідно зі ст. 5(4) ІП 520/2012 (ст. 3(8) ІП 520/2012) [6], положення Порядку [2]^N. Іншу документацію щодо контролю змін слід включати у разі необхідності. При документуванні змін у МФСФ необхідно вказати принаймні дату зміни, прізвище, ім’я, по батькові особи, відповідальної за таку зміну, суть зміни (ст. 5(4) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).

II.B.5. Контроль змін, журнал коригувань, версії та архівування

Заявникам (власникам реєстраційного посвідчення) необхідно створити системи контролю змін та мати надійні процеси, що дозволяють постійно бути поінформованими про відповідні зміни з метою належного ведення МФСФ. Уповноважений орган може вимагати інформацію про важливі зміни в системі фармаконагляду. Такі важливі зміни включають, однак не обмежуються, наступними:

• зміни в базі(ах) даних з безпеки або в базах даних, безпосередньо пов’язаних з нею, валідаційного статусу бази даних, а також інформації про передані або перенесені на іншу платформу дані;
• зміни у наданні значних послуг у сфері фармаконагляду, особливо договори, що стосуються подання даних з безпеки;
• організаційні зміни, такі як поглинання, злиття, зміни у приміщеннях, де здійснюється фармаконагляд, або делегування/передача управління МФСФ.

Ці зміни необхідно документувати в МФСФ для контролю змін (у журналі коригувань), і УОВФ/КОВФ^N повинна завжди бути поінформована про такі зміни.

Зміни до МФСФ повинні реєструватися таким чином, щоб можна було прослідкувати історію змін (із зазначенням дати та суті змін). Опис змін МФСФ повинен міститися в журналі коригувань, описаному у ст. 5(4) ІП 520/2012 [6], положеннях Порядку [2]^N.

Історія змін інформації, що міститься в додатках, може бути «на вимогу». У цьому випадку журнал коригувань повинен містити дату перегляду вмісту МФСФ та/або оновлення додатку(ів), необхідно також оновити історію внесення змін у додатки. Інформація, що регулярно оновлюється і міститься в додатках, така як переліки лікарських засобів та стандартних операційних процедур або показники відповідності, може отримуватися з контрольованих систем (наприклад, таких як системи електронного документообігу або бази даних). Версії цих документів можуть підтримуватися окремо від МФСФ за умови, що ведеться історія їх змін і вона може бути надана на вимогу уповноважених органів. Якщо МФСФ не запитувався або залишається незмінним протягом певного часу (наприклад, коли зміни у змісті додатків ведуться поза межами МФСФ), рекомендується проводити його регулярний перегляд. Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні гарантувати виконання зобов’язання щодо своєчасного надання МФСФ. УОВФ/КОВФ^N повинна мати доступ до актуальної та точної інформації про систему фармаконагляду, а тому їй повинен бути забезпечений постійний доступ до МФСФ, у тому числі до інформації, що міститься в додатках (безпосередньо через МФСФ або ж через доступ до систем, що використовуються для створення додатків).

Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні бути в змозі обґрунтувати обраний метод і розробити процедури контролю документації з метою належного управління процесом ведення МФСФ. Як основа для аудиту, інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N МФСФ повинен містити опис поточного стану системи фармаконагляду, однак може виникати потреба в розумінні того, як функціонувала система фармаконагляду в минулому.

Зміни до МФСФ повинні також враховувати спільні системи фармаконагляду та делеговану діяльність. З метою забезпечення повноти контролю змін необхідно реєструвати та зберігати інформацію про дату та суть повідомлень про зміни, що надані до уповноважених органів, УОВФ/КОВФ^N та відповідним третім сторонам.

МФСФ повинен зберігатися у спосіб, що забезпечує його точність і доступність (ст. 5 і ст. 7 ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N.

II.B.6. Представлення майстер-файлу системи фармаконагляду

УОВФ/КОВФ^N повинна мати постійний доступ до МФСФ (ст. 7(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N), а уповноважений орган — доступ на вимогу (ст. 16(3а) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5], ст. 23(4) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 7 ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N). Інформація, що міститься у МФСФ, повинна бути лаконічною, точною і відображати поточний стан системи фармаконагляду. Незалежно від формату МФСФ повинна існувати можливість підтримувати інформацію в актуальному стані і, за необхідності, вносити зміни з урахуванням накопиченого досвіду, технічного і наукового прогресу та змін до вимог законодавства (ст. 4(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N). МФСФ повинен бути наданий протягом 7 днів на вимогу уповноваженого органу (ст. 23(4) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N). Проте уповноважений орган може також вимагати негайного доступу до МФСФ або з місцезнаходження МФСФ або з місця роботи УОВФ або КОВФ в Україні (якщо відрізняються)^N.

II.B.6.1. Формат та структура

МФСФ може вестися в електронному форматі за умови, що на запит уповноваженого органу може бути видана впорядкована друкована версія (ст. 5(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N). Незалежно від формату інформація, що міститься у МФСФ, повинна бути розбірливою, повною, викладеною у спосіб, що забезпечує доступність всієї документації і дозволяє повністю відслідковувати зміни. Доцільно обмежити доступ до МФСФ з метою забезпечення належного контролю за його змістом та призначити спеціальні обов’язки з управління МФСФ стосовно управління змінами та архівування.

МФСФ повинен бути викладений українською чи^N англійською мовою, проіндексований відповідно до заголовків, описаних у даному модулі (ст. 5(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N), і забезпечувати простоту навігації за змістом. У разі викладення МФСФ англійською мовою в Україні також повинен бути наявний переклад розділів МФСФ українською^N. Рекомендується використання електронних закладок і системи пошуку за текстом. Такі документи, як копії підписаних заяв або угод, повинні бути включені у якості додатків і описані в алфавітно-предметному покажчику.

Документи, що входять до МФСФ, та сам МФСФ повинні бути представлені з наступними заголовками, а у друкованому варіанті — у такому порядку:

Титульний аркуш повинен містити:

• унікальний номер; унікальний номер, призначений Системою EV майстер-файлу системи фармаконагляду, коли XEVPRM обробляється у XEVMPD (база даних ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]). Реєстрація в базі даних EudraVigilance на території України не передбачена вимогами законодавства;
• назву заявника (власника реєстраційного посвідчення), назву заявника (власника реєстраційного посвідчення) уповноваженої особи, відповідальної за описану систему фармаконагляду (якщо відрізняється), а також назву третьої сторони уповноваженої особи, відповідальної за описану систему фармаконагляду (якщо застосовується);
• назви інших зацікавлених заявників (власників реєстраційного посвідчення) (у разі спільного використання системи фармаконагляду);
• перелік МФСФ заявника (власника реєстраційного посвідчення) (для лікарських засобів, що мають різні системи фармаконагляду);
• дату складання/останнього оновлення.

Заголовки, описані у розділі II.B.4 ННПФ, повинні використовуватися для упорядкування основного змісту МФСФ. Мінімальний необхідний зміст додатків описано в підрозділі II.B.4.8 ННПФ. У додатки може бути включена додаткова інформація за умови дотримання вимог щодо змісту основних розділів (II.B.1-7). Нижче описується порядок формування додатків; пункти списку є описом можливого змісту (а не обов’язкових заголовків):

УОВФ, додаток А

• Список завдань, які були делеговані уповноваженою особою, відповідальною за фармаконагляд, або відповідний процедурний документ.
• Резюме УОВФ, і пов’язані з ним документи.
• Контактна інформація (у тому числі дані про КОВФ)^N. За необхідності, контактна інформація, додаткова до тієї, що міститься у базі даних, що зазначена у ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5].

Організаційна структура заявника (власника реєстраційного посвідчення), додаток В

• Списки договорів і угод.

Джерела даних з безпеки, додаток C

• Переліки з описом джерел даних з безпеки, наприклад, партнерів та третіх сторін.

Комп’ютеризовані системи і бази даних, додаток D

Процес фармаконагляду та процедури у письмовому вигляді, додаток Е

• Переліки процедурних документів

Ефективність (продуктивність^N) системи фармаконагляду, додаток F

• Переліки показників ефективності.
• Поточні результати оцінки ефективності по відношенню до показників ефективності.

Система контролю якості у фармаконагляді, додаток G

• Графік аудитів.
• Перелік аудитів, що проводяться, та тих, що завершені.

Лікарські засоби, додаток H

• Перелік(и) лікарських засобів, що охоплені даною системою фармаконагляду.
• Будь-які зауваження щодо заявника (власника реєстраційного посвідчення) щодо кожного лікарського засобу.

Контроль документації та записів, додаток I

• Журнал коригувань.
• Документація щодо історії змін змісту додатків, проіндексована відповідно до порядку додатків, та їх зміст, якщо не надається безпосередньо у відповідному додатку.

Документація щодо повідомлень і підписів, що стосуються МФСФ, якщо передбачено. Якщо вміст додатку відсутній, немає потреби подавати порожні сторінки з заголовками, однак, додатки, які надаються, повинні бути названі відповідно до описаного формату. Наприклад, додаток Е не може бути перейменований у додаток D у випадку, коли додаток про комп’ютеризовані системи і бази даних не використовується, додаток D повинен просто бути позначений як «невикористаний» у покажчику для того, щоб одержувачі МФСФ були впевнені, що такий додаток відсутній не в результаті помилки.

II.C. Функціонування систем фармаконагляду в ЄС, Україні^N

II.C.1. Обов’язки

II.C.1.1. Заявники (власники реєстраційних посвідчень)

Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні мати систему фармаконагляду з метою забезпечення контролю та нагляду за безпекою лікарських засобів. Вони також несуть відповідальність за створення та ведення МФСФ, що містить дані про систему фармаконагляду щодо одного або декількох лікарських засобів (ст. 23(4), ст. 104(3)(b) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 16(3а) Постанови (ЄС) 726/2004 [5]). Згідно зі ст.ст. 8(3)(ia) та 104(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], положень Порядку [2]^N) повинна бути призначена єдина уповноважена особа, відповідальна за створення та супровід системи фармаконагляду, описаної в МФСФ.

На момент подання заяви на отримання реєстраційного посвідчення заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні мати короткий опис системи фармаконагляду, що буде використовуватися з моменту отримання реєстраційного посвідчення та розміщення лікарського засобу на фармацевтичному ринку країни. Під час проведення експертизи реєстраційних матеріалів від заявника (власника реєстраційного посвідчення) може вимагатися надання копії МФСФ для оцінки.

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність за створення МФСФ у країні ЄС, Україні^N (на будь-якому місці заявника (власника реєстраційного посвідчення) або партнера, у тому числі — підрядника або маркетингового партнера) та за зазначення місцезнаходження МФСФ у заяві на реєстрацію лікарського засобу^N та у базі даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]. МФСФ відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7]^N повинен описувати існуючу на поточний момент систему фармаконагляду. У МФСФ може бути включена інформація про елементи системи, що будуть реалізовані в майбутньому, але вони повинні бути чітко зазначені як заплановані, а не як впроваджені чи поточні.

Створення та підтримка МФСФ в актуальному і доступному стані (постійно доступному з метою проведення аудитів, інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N і його подання до уповноваженого органу може бути доручене третій стороні, проте заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе повну остаточну відповідальність за дотримання вимог законодавства.

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) також несе відповідальність за негайне повідомлення уповноваженого органу про будь-які зміни даних про УОВФ (або КОВФ)^N, а також зміни у місцезнаходженні МФСФ. EMA повинна поновити відповідні дані у базі даних EudraVigilance, як зазначено у cт. 24(1) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та, за необхідності, на вебпорталі EMA, що зазначено у cт. 26(1) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] (cтаття 4(4) ІП 520/2012 [6]).

В Україні заявник (власник реєстраційного посвідчення) у разі будь-яких змін даних про УОВФ/КОВФ а також у разі зміни місцезнаходження повинен заявити такі зміни у визначеному законодавством порядку (положення Порядку проведення експертизи [7]^N).

II.C.1.2. Уповноважений орган

Уповноважений орган зобов’язаний здійснювати нагляд за системами фармаконагляду заявників (власників реєстраційного посвідчення) (декларативна частина 7 Директиви 2010/84/ЄС [3], положення Порядку [2])^N. Відповідно до цієї вимоги уповноважений орган повинен проводити експертизу узагальнених даних про систему фармаконагляду, включених до заяви на реєстрацію лікарського засобу. Повний МФСФ може вимагатися в будь-який момент, наприклад, для перевірки опису системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), який раніше не реєстрував лікарські засоби в Україні^N або коли існують специфічні питання з приводу системи фармаконагляду та/або профілю безпеки лікарських засобів, а також у рамках підготовки до інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N (див. модуль III ННПФ). Інформація про зміни в узагальнених даних або змісті МФСФ буде також використовуватися для планування та проведення інспекцій, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N.

Що стосується лікарських засобів, що були зареєстровані за централізованою процедурою, держава ЄС, у якій розміщений майстер-файл, буде контролюючим органом (декларативна частина 22 Регламенту 1235/2010 [4], ст. 18(3) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]). Відносно систем фармаконагляду, що включають лікарські засоби, зареєстровані за централізованою процедурою, а також національною процедурою, включаючи лікарські засоби, зареєстровані за процедурою взаємного визнання або децентралізованою процедурою, національні уповноважені органи контролюють систему фармаконагляду у співпраці з контролюючим органом та EMA. Що стосується систем фармаконагляду, які не включають лікарські засоби, зареєстровані за централізованою процедурою, національні уповноважені органи країн залишаються відповідальними за контроль системи фармаконагляду та співпрацюють для мінімізації дублювання зусиль.

Національні уповноважені органи спільно застосовують інформацію про системи фармаконагляду та використовують інформацію для інформування національних програм інспекцій, аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, що проводяться на підставі оцінки ризику. Інспектори/аудитори^N уповноважених органів/установ^N повідомлятимуть про недотримання вимог законодавства та ННПФ, включаючи недотримання вимог до МФСФ та системи фармаконагляду (див. модуль III ННПФ).

II.C.1.3. Європейська агенція лікарських засобів/Міністерство охорони здоров’я України^N

Відносно лікарських засобів, зареєстрованих за централізованою процедурою, EMA координує інспекції заявників (власників реєстраційного посвідчення) або їх постачальників послуг. Нагляд за системою фармаконагляду базується на місцезнаходженні МФСФ, при цьому держава ЄС, у якій знаходиться майстер-файл, стає контролюючим органом (ст. 18(3) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]). EMA може запитувати майстер-файл системи фармаконагляду для виконання своєї координаційної ролі.

Основним обов’язком EMA щодо МФСФ є підтримка всеєвропейської бази даних, розповсюдження інформації та координація діяльності на території ЄС. Для цього EMA, співпрацюючи з державами ЄС та Європейською Комісією, несе відповідальність за створення та підтримку вебпорталу EMA для розповсюдження інформації про лікарські засоби, зареєстровані в ЄС (ст. 26 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]). EMA координує перелік лікарських засобів, що описаний у ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], який забезпечує практичний механізм поновлення інформації щодо місцезнаходження МФСФ, контактної інформації про УОВФ та лікарські засоби, пов’язані з системою фармаконагляду, яка описана в МФСФ. Перелік місць знаходження в ЄС, де зберігаються майстер-файли системи фармаконагляду, має бути загальнодоступним, завдяки розміщенню на вебпорталі EMA (ст. 26(1)(е) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]).

В Україні Міністерство охорони здоров’я України встановлює правила, вимоги до заявників (власників реєстраційного посвідчення) лікарських засобів, вакцин, туберкуліну, та їх зобов’язання, що викладені у Порядку [2]. Фармаконагляд здійснює Центр на виконання покладених на нього повноважень щодо фармаконагляду відповідно до вимог законодавства. Центр проводить аудит системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення). Центр може вимагати від заявника (власника реєстраційного посвідчення) майстер-файл системи фармаконагляду (положення Порядку [2]^N).

II.C.2. Доступ до майстер-файлу системи фармаконагляду

МФСФ повинен підтримуватися в актуальному стані і бути постійно доступним для УОВФ/КОВФ^N (ст. 4(1), ст. 7(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N. МФСФ також повинен бути постійно доступним при проведенні інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N за місцезнаходженням (за вказаною адресою) незалежно від того, чи було заздалегідь попереджено про інспекцію, аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N чи ні (ст. 7(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N.

Відповідно до ст. 104 (3)(b) Директиви 2001/83/ЄС [1], положень Порядку [2], положень Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен мати та надавати на вимогу уповноваженого органу копію МФСФ. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен надати копію не пізніше 7 днів після отримання запиту від уповноваженого органу. МФСФ повинен бути наданий у доступному для читання в електронному форматі або у вигляді друкованої копії.

У разі якщо один МФСФ використовується більш ніж одним заявником (власником реєстраційного посвідчення) (у разі спільного використання системи фармаконагляду), він повинен бути доступним для кожного із заявників (власників реєстраційного посвідчення) з тим, щоб будь-хто з них у разі необхідності був у змозі подати МФСФ до уповноваженого органу протягом 7 днів (ст. 23(4) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 7(4) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N.

МФСФ не повинен вимагатися регулярно при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію, однак його надання може вимагатися на ситуативній основі, зокрема якщо впроваджується нова система фармаконагляду або якщо виявлені питання з безпеки, пов’язані з лікарським засобом, чи питання дотримання вимог щодо фармаконагляду.

II.C.3. Прозорість

Для забезпечення прозорості та у комунікативних цілях інформація про місцезнаходження МФСФ має оприлюднюватися на вебпорталі EMA (ст. 26(1)(е) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]).

В Україні законодавчо не передбачено оприлюднення інформації про місцезнаходження МФСФ^N.

Частина ІІІ

Модуль III — Аудит системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), що проводиться уповноваженою міністерством охорони здоров’я спеціалізованою експертною установою у сфері здійснення фармаконагляду^N

III.А. Вступ

Цей модуль містить настанову з планування, звітування та проведення аудитів системи фармаконагляду заявників (власників реєстраційного посвідчення) в Україні уповноваженою МОЗ спеціалізованою експертною установою у сфері здійснення фармаконагляду^N (далі — уповноважена установа^N) та визначає роль сторін, які беруть у них участь.

З метою встановлення того, чи виконують заявники (власники реєстраційних посвідчень) зобов’язання з фармаконагляду, та з метою сприяння виконанню вимог в Україні уповноважена установа^N повинна проводити аудити систем фармаконагляду^N заявників (власників реєстраційних посвідчень) та будь-яких організацій, залучених заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) до виконання зобов’язань з фармаконагляду. Такі аудити^N повинні проводитися аудиторами^N, призначеними уповноваженою установою^N, які уповноважені проводити аудит^N приміщень, записів, документів та МФСФ заявника (власника реєстраційного посвідчення) або будь-яких організацій, залучених заявником (власником реєстраційного посвідчення) до виконання діяльності, описаної у розділі ІХ директиви 2001/83/ЄС[1] відповідно до ст.ст. 111(1) і 111(1)(d) положень Порядку [2]^N, положень Порядку проведення експертизи [7]^N. Зокрема, від заявників (власників реєстраційного посвідчення) вимагається надавати на вимогу МФСФ, який буде використовуватися для інформування при проведенні аудиту системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) уповноваженою установою^N, (ст. 23(4) директиви 2001/83/ЄС [1] і ст. 16(4) регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], положення Порядку [2])^N.

Мета аудиту системи фармаконагляду заявника(власника реєстраційного посвідчення), що проводиться уповноваженою установою^N (далі — аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N) встановити, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) має персонал, системи та приміщення для виконання своїх зобов’язань з фармаконагляду;

• визначити, задокументувати та врегулювати випадки недотримання зобов’язань, що можуть становити загрозу для громадського здоров’я;
• використовувати результати аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N як підставу для вжиття відповідних заходів Міністерством охорони здоров’я^N у разі необхідності.

В Україні заявник (власник реєстраційного посвідчення) є відповідальним за ефективність, якість та безпеку лікарського засобу згідно з порядком, визначеним чинним законодавством, та мати ресурси для здійснення фармаконагляду в Україні(положення Порядку [2]^N та Порядку проведення експертизи [7]^N. З метою перевірки надійності та успішності імплементації існуючої чи запропонованої системи фармаконагляду в Україні уповноважена установа^N може проводити дореєстраційні аудити систем фармаконагляду заявників (власників реєстраційного посвідчення) (положення Порядку [2])^N.

Аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N повинні здійснюватися за програмами, що включають стандартні планові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N, заплановані на основі ризик-орієнтованого підходу, а також аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N, зумовлені певною причиною, тобто ініційовані для перевірки підозрюваної невідповідності нормативно-правовим вимогам або потенційних ризиків, як правило, стосовно конкретного(их) препарату(ів).

Результати аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N повинні надаватися проаудитованому суб’єкту (положення Порядку [2])^N з метою забезпечення можливості прокоментувати будь-яку виявлену невідповідність вимогам (положення Порядку [2])^N. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен своєчасно виправляти будь-яку невідповідність шляхом виконання плану коригуючих і запобіжних заходів.

За результатами аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою Міністерство охорони здоров’я^N, якщо необхідно, має вжити необхідних заходів щодо застосування ефективних відповідних заходів^N до заявника (власника реєстраційного посвідчення) (положення Порядку [2])^N.

Інформація про проведення та результати аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N та про контроль і оцінку їх результатів може бути загальнодоступною в рамках загальної прозорості діяльності з фармаконагляду.

III.В. Структури та процеси

III.В.1. Види аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N

III.В.1.1. Аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N на прикладі окремих лікарських засобів

Аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N призначені для перевірки процедур, систем, персоналу та ресурсів, і встановлення їх відповідності вимогам щодо діяльності з фармаконагляду, встановлених законодавством. При проведенні такої перевірки можуть використовуватися конкретні лікарські засоби у якості прикладів для демонстрації функціонування системи фармаконагляду.

Аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N щодо конкретного лікарського засобу зосереджуються в основному на питаннях фармаконагляду щодо цього лікарського засобу, а не на перевірці системи фармаконагляду загалом. Проте і в цьому випадку можуть бути оцінені деякі аспекти загальної системи фармаконагляду (наприклад, система фармаконагляду, що використовується для такого лікарського засобу).

III.В.1.2. Планові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N, зумовлені певною причиною

Планові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N — це аудити систем фармаконагляду, що проводяться уповноваженою установою^N, попередньо заплановані в аудиторських^N програмах/планах (далі — планові аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N). Для проведення таких планових аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N не потрібні специфічні причини, однак з метою оптимізації контролюючої діяльності, слід дотримуватися ризик-орієнтованого підходу. Такі планові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N, як правило, стосуються перевірки системи фармаконагляду, однак у якості прикладів, для підтвердження впровадження системи фармаконагляду та забезпечення практичного доказу її функціональності й відповідності вимогам можуть бути вибрані один або декілька конкретних лікарських засобів. У планові аудити систем фармаконагляду^N з метою перевірки можуть також включатися специфічні питання, що виникли у аудиторів^N.

Аудити систем фармаконагляду, що проводяться уповноваженою установою^N, викликані певною причиною (далі — позапланові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N), проводяться у випадку виявлення причини для ініціювання такого позапланового аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, і при цьому позаплановий аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N вважається найбільш оптимальним способом для вивчення даної причини. Позапланові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N в основному зосереджуються на специфічних процесах фармаконагляду або перевірці дотримання встановлених вимог та їх впливу на конкретний лікарський засіб. Проте позаплановий аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N може також проводитися з певної причини. Позапланові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N можуть проводитися, коли, наприклад, виявлено одну або більше причин, що перераховані нижче:

• співвідношення користь/ризик лікарського засобу:
  • зміна співвідношення ризик/користь, коли доцільне подальше її вивчення шляхом позапланового аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
  • зволікання чи неспроможність виявити або повідомити про ризик чи зміну співвідношення користь/ризик;
  • оприлюднення інформації з питань фармаконагляду без попереднього чи одночасного повідомлення уповноваженого органу;
  • виявлені у процесі моніторингу діяльності фармаконагляду уповноваженим органом невідповідності нормативно-правовим вимогам або проблеми з безпеки;
  • призупинення або вилучення лікарського засобу з ринку без попереднього повідомлення про це уповноваженого органу;
• зобов’язання щодо надання звітності (повідомлень про побічні реакції/відсутність ефективності лікарських засобів та регулярно оновлюваних звітів з безпеки (далі — РОЗБ)):
  • несвоєчасне надання або ненадання повідомлень;
  • надання неповної інформації або повідомлень незадовільної якості;
  • невідповідність даних у наданих повідомленнях інформації, отриманої з інших джерел;
• запити від уповноваженого органу:
  • ненадання запитуваної інформації чи даних у зазначений уповноваженим органом строк;
  • надання даних незадовільної якості чи невідповідних даних;
• виконання зобов’язань:
  • занепокоєння щодо стану чи виконання зобов’язань в рамках плану управління ризиками (ПУР);
  • затримка з виконанням або невиконання специфічних зобов’язань, пов’язаних з моніторингом безпеки лікарського засобу, виявлених на момент реєстрації;
  • незадовільна якість звітів, що вимагаються в рамках виконання специфічних зобов’язань;
• позапланові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N:
  • зволікання із впровадженням або невідповідне впровадження коригуючих та запобіжних заходів;
  • інформація про недотримання нормативно-правових вимог чи проблеми з безпекою лікарських засобів, виявлені при проведенні інших видів аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N (GCP, GMP, GLP та GDP);
  • інформація про інспекції, отримана від регуляторних органів інших країн, що може свідчити про недотримання нормативно-правових вимог;
• інше:
  • проблеми, виявлені при розгляді МФСФ;
  • інформація, що стосується невиконання нормативно-правових вимог, виявлена не під час проведення інспекції, отримана від регуляторних органів інших країн;
  • інші джерела інформації або скарги.

III.В.1.3. Дореєстраційні аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N

Дореєстраційні аудити систем фармаконагляду, що проводяться уповноваженою установою^N (далі — дореєстраційні аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N), проводяться у період до видачі реєстраційного посвідчення. Такі дореєстраційні аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N проводяться з метою перевірки існуючої або запропонованої системи фармаконагляду, описаної заявником (власником реєстраційного посвідчення) у відповідних матеріалах реєстраційного досьє (ст. 19 регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи [7]^N). Дореєстраційні аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N не обов’язкові, однак за певних умов все ж може вимагатися їх проведення. Необхідно розробити принципи і процедури щодо вимог до проведення дореєстраційних аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, щоб уникати проведення необґрунтованих аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, що можуть затримати видачу реєстраційного посвідчення. На початковій стадії процесу експертизи реєстраційних матеріалів необхідно розглянути наступні аспекти:

• заявник раніше не мав системи фармаконагляду на території України^N або впроваджує нову систему фармаконагляду;
• наявна інформація (наприклад від регуляторних органів інших країн) про те, що існують нарікання щодо виконання заявником (власником реєстраційного посвідчення) вимог. Якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) має історію серйозної та/або постійної невідповідності вимогам фармаконагляду, то дореєстраційний аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N може бути єдиним механізмом для підтвердження того, що система фармаконагляду була вдосконалена до видачі нового реєстраційного посвідчення в Україні^N;
• за наявності проблем з безпеки, специфічних для лікарського засобу, може бути доцільною оцінка можливостей заявника (власника реєстраційного посвідчення) щодо:
• запровадження заходів з мінімізації ризиків, специфічних для конкретного лікарського засобу; або
• належного виконання специфічних вимог з безпеки, що можуть бути висунуті; або
• здійснення рутинного фармаконагляду за конкретним лікарським засобом (наприклад, очікується значне збільшення кількості повідомлень про побічні реакції при його застосуванні у порівнянні з іншими лікарськими засобами).

У більшості випадків до надання запиту на проведення дореєстраційного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N слід здійснити оцінку ризиків на основі комплексної оцінки проблем, що стосуються конкретного лікарського засобу і системи фармаконагляду.

Якщо в результаті проведення дореєстраційного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N виникає занепокоєність щодо здатності заявника (власника реєстраційного посвідчення) дотримуватися вимог, запроваджених регламентом (ЄС) № 726/2004 [5], директивою 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2], положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N можуть бути надані наступні рекомендації:

• відмова у видачі реєстраційного посвідчення;
• проведення повторного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N до видачі реєстраційного посвідчення для підтвердження того, що були усунені критичні невідповідності та враховані рекомендації;
• видача реєстраційного посвідчення з рекомендацією проведення раннього післяреєстраційного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N. Така рекомендація вплине на графік проведення планових аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N (див. розділ III.В.2 ННПФ);
• встановлення вимог з безпеки як умови видачі реєстраційного посвідчення на підставі ст. 21а директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 14.8 регламенту (ЄС) № 726/2004, положення Порядку [2], положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N.

III.В.1.4. Післяреєстраційні аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N

Післяреєстраційні аудити систем фармаконагляду, що проводяться в Україні уповноваженою установою^N (далі — післяреєстраційні аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N), здійснюються після видачі реєстраційного посвідчення та призначені для перевірки виконання заявником (власником реєстраційного посвідчення) зобов’язань фармаконагляду.

III.В.1.5. Оголошені (з попередженням^N) й неоголошені (без попередження^N) аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N

Більшість аудиторських^N перевірок будуть оголошеними, тобто про проведення такого аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, буде завчасно повідомлено організацію, діяльність з фармаконагляду якої перевірятиметься, з метою забезпечення присутності відповідних осіб для аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N. Однак інколи доцільно проводити неоголошені або оголошені напередодні проведення аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N (наприклад у випадках, коли попередження може скомпрометувати мету аудиту^N або коли потрібно провести аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N у стислий термін через невідкладні проблеми з безпеки).

III.В.1.6. Повторні аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою

Повторні аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N можуть проводитися у плановому порядку в рамках програми планових перевірок. Першочерговість повторних аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N буде встановлюватися на основі оцінки факторів ризику. Повторні перевірки на ранніх етапах можуть проводитися у випадках, коли було виявлено значне недотримання зобов’язань, і при цьому необхідно перевірити належність виконання заходів, що вживаються для вирішення виявлених проблем, та оцінити постійне виконання зобов’язань, у тому числі оцінити зміни в системі фармаконагляду. Повторний аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N на ранньому етапі також може бути доцільним, якщо відомо з досвіду аудиту в минулому, що проаудитована^N сторона не запровадила належні коригуючі та запобіжні заходи у відповідь на рекомендації минулого аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N.

III.В.1.7. Дистанційні аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N

Це аудити систем фармаконагляду уповноваженою установою^N, що проводяться аудиторами^N дистанційно, тобто не у приміщеннях заявника (власника реєстраційного посвідчення) чи компаній, що працюють на заявника (власника реєстраційного посвідчення). При проведенні таких аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N можуть застосовуватися такі засоби комунікації, як інтернет або телефон. Наприклад, у випадках, коли основна діяльність з фармаконагляду проводиться за межами України^N або третя сторона, якій делеговані певні види діяльності з фармаконагляду, не доступна на аудитованому^N об’єкті, завдяки віддаленому доступу можна організувати інтерв’ю з відповідним персоналом та перевірку документів, бази даних з безпеки лікарських засобів, первинної документації та МФСФ. Такий підхід може також застосовуватися при наявності логістичних труднощів для проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N на місці за виняткових обставин (наприклад, пандемія чи обмеження пересування). Рішення про проведення дистанційних аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N приймається на розсуд аудиторів^N та має бути узгодженим з уповноваженою установою^N, який здійснює аудит системи фармаконагляду^N. Логістичні аспекти дистанційного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N слід узгоджувати із заявником (власником реєстраційного посвідчення). Якщо в процесі дистанційного аудиту були виявлені проблеми, що вимагають аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N на місці або якщо мета аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N не може бути досягнута дистанційним шляхом, може бути прийнято рішення про виїзд на об’єкт аудиту^N.

III.В.2. Планування аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою

Планування аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N має базуватися на системному та ризик-орієнтованому підході з ефективним використанням ресурсів у рамках діяльності з нагляду та контролю і забезпечення високого рівня здоров’я населення. Ризикорієнтований підхід при плануванні аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N дозволить визначити періодичність, масштаб та обсяг аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N.

З метою забезпечення ефективного використання аудиторських^N ресурсів необхідно створити програми та графік проведення аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N. Взаємодія та обмін інформацією між аудиторами^N та експертами є запорукою успішної пріоритезації та визначення цілей аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N.

При створенні аудиторських^N програм уповноважена установа^N повинна враховувати, однак не обмежуватися, наступні чинники:

• пов’язані з аудитом системи фармаконагляду уповноваженою установою^N:
  • інформація щодо дотримання вимог фармаконагляду, виявлена при проведенні аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N в минулому або інших видів аудитів^N (GCP, GMP, GLP та GDP);
  • дата повторного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, рекомендована аудиторами^N після попереднього аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• пов’язані з лікарським засобом:
  • лікарський засіб, для якого встановлені додаткова діяльність з фармаконагляду чи заходи з мінімізації ризиків;
  • реєстрація лікарського засобу з додатковими умовами, пов’язаними з безпекою його застосування; наприклад, вимога проведення післяреєстраційних досліджень з безпеки або додаткового моніторингу;
  • лікарський(і) засіб(оби) з великим обсягом продажів; тобто, препарати, які активно застосовуються в Україні^N;
  • лікарський(і) засіб(и) з обмеженою альтернативою на ринку;
• пов’язані із заявником (власником реєстраційного посвідчення):
  • заявник (власник реєстраційного посвідчення), який ніколи не був проаудитований^N з фармаконагляду;
  • заявник (власник реєстраційного посвідчення) представляє на фармацевтичному ринку України^N велику кількість лікарських засобів;
  • ресурси для проведення діяльності з фармаконагляду, наявні у заявника (власника реєстраційного посвідчення);
  • заявник (власник реєстраційного посвідчення) раніше не отримував реєстраційних посвідчень в Україні^N;
  • негативна інформація та/або інформація про проблеми з безпеки, отримана від уповноважених органів інших країн або з інших аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N (GCP, GMP, GLP та GDP);
  • зміни в організаційній структурі заявника (власника реєстраційного посвідчення), такі як злиття та поглинання;
• пов’язані з системою фармаконагляду:
  • заявник (власник реєстраційного посвідчення) має договірні відносини на здійснення діяльності фармаконагляду (наприклад, надання інформації з безпеки лікарських засобів та ін.) та/або залучає до діяльності фармаконагляду декілька компаній;
  • зміна УОВФ/КОВФ^N, з моменту проведення останнього аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
  • зміни у базі(ах) даних з безпеки лікарських засобів, що можуть включати зміну у самій базі даних або у пов’язаних з нею базах, зміну валідаційного статусу бази даних, а також інформації про передані або експортовані дані;
  • зміни в договірних угодах з провайдерами послуг з фармаконагляду або зміни місць проведення діяльності з фармаконагляду;
  • делегування або передача управління МФСФ.

Уповноважена установа^N може вимагати у заявників (власників реєстраційного посвідчення) необхідну для планування ризик-орієнтованих аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N інформацію, якщо така недоступна з будь-яких інших джерел.

III.В.3. Об’єкти, що підлягають аудиту системи фармаконагляду

Будь-яка сторона, що здійснює діяльність з фармаконагляду, у повному обсязі або частково, від імені або разом із заявником (власником реєстраційного посвідчення), може бути проаудитована^N з метою підтвердження її здатності до забезпечення належного виконання зобов’язань і нормативно-правових вимог щодо фармаконагляду заявником (власником реєстраційного посвідчення).

Об’єкти, що підлягають проведенню аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, можуть знаходитись як на території України^N, так і за її межами. Аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N об’єктів за межами України^N може бути доречним у випадках, коли основний центр фармаконагляду, бази даних і/або основна діяльність локалізовані за межами України^N і неможливо у повному обсязі підтвердити їх відповідність вимогам з фармаконагляду з об’єкту в Україні^N.

Тип і кількість аудитованих^N об’єктів повинні вибиратися відповідним чином, щоб забезпечувати досягнення основних цілей аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N.

III.В.4. Масштаб аудиту системи фармаконагляду

Масштаб аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N буде залежати від їх цілей, масштабу будь-яких попередніх аудитів системи фармаконагляду, що проводилися уповноваженою установою^N, а також від того, чи стосується аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N системи в цілому чи окремого лікарського засобу (опис видів аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, причин та настанови для різних видів аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N надається в розділі III.В.1 ННПФ).

При плануванні масштабу аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N слід враховувати:

• інформацію, представлену у МФСФ;
• інформацію, що стосується функціонування системи фармаконагляду, наприклад, дані відповідності вимогам фармаконагляду, наявні у уповноваженого органу, такі як подача повідомлень та аудити якості даних;
• специфічні причини, що ініціювали аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N (див. розділ III.В.1.2 ННПФ, де наведені приклади причин).

Може бути доцільним запит на надання додаткових даних до проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N з метою вибору об’єктів чи з’ясування аспектів системи фармаконагляду.

III.В.4.1. Планові аудити системи фармаконагляду^N

За допомогою планових аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N повинна перевірятися відповідність системи фармаконагляду заявника законодавству та настановам України^N. Масштаби таких аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N повинні залежати від таких складових (в залежності від конкретного випадку):

• повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою лікарських засобів (ICSRs):
  • збір, отримання та обмін повідомленнями, отриманими з різних джерел і підрозділів у рамках системи фармаконагляду, включаючи організації, залучені до виконання зобов’язань з фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), та департаменти, діяльність яких не пов’язана із здійсненням нагляду за безпекою лікарських засобів;
  • оцінка повідомлень, включаючи механізми отримання та реєстрації оцінок репортерів, застосування заявником (власником реєстраційного посвідчення) термінології побічних реакцій, визначення їх серйозності, передбаченості та встановлення причинно-наслідкового зв’язку. Крім прикладів повідомлень, отриманих з України^N, слід також розглянути приклади повідомлень, отримані з інших країн (якщо доречно);
  • відстеження наступних повідомлень та наслідків побічних реакцій, наприклад, результати застосування лікарського засобу при вагітності чи підтвердження лікарем побічних явищ, повідомлених споживачем;
  • звітність відповідно до вимог щодо різних типів повідомлень про побічні реакції та своєчасність такої звітності;
  • реєстрація та архівування повідомлень про побічні реакції;
• РОЗБ (якщо застосовано):
  • повнота та достовірність включених даних, адекватність рішень стосовно невключення даних;
  • вирішення питань безпеки, представлення відповідних результатів аналізу та заходів;
  • генерування РОЗБ відповідно до вимог;
  • своєчасність подання РОЗБ;
• постійна оцінка безпеки застосування лікарського(их) засобу(ів):
  • використання усіх відповідних джерел інформації для виявлення сигналу;
  • правильне застосування методології аналізу;
  • відповідність процедур^N розслідувань та наступних заходів; наприклад, запровадження рекомендацій після оцінки даних;
  • реалізація ПУР або інших зобов’язань;
  • своєчасне виявлення та надання повних та точних даних уповноваженому органу, зокрема у відповідь на запити;
  • імплементація затверджених змін до комунікацій з безпеки та короткої характеристики лікарського засобу/інструкцій для медичного застосування^N, включаючи внутрішню розсилку та оприлюднення інформації з безпеки лікарських засобів для громадськості та/або медичних працівників;
• інтервенційні (якщо доцільно) та неінтервенційні клінічні дослідження:
  • повідомлення про підозрювані непередбачені серйозні побічні реакції (SUSARs) відповідно до директиви 2001/20/ЄС [15], положень Порядку проведення клінічних випробувань [16]^N і про випадки з неінтервенційних досліджень відповідно до директиви 2001/83/ЄС [1] та положень Порядку [2]^N;
  • отримання, реєстрація та оцінка випадків, отриманих при проведенні інтервенційних та неінтервенційних досліджень (див. ICSRs);
  • надання результатів дослідження та відповідної інформації з безпеки (наприклад, створення оновлюваних звітів з безпеки ліків, що знаходяться в стадії розробки (DSUR) та представлення інформації в РОЗБ), надання результатів післяреєстраційних досліджень з безпеки чи післяреєстраційних досліджень з ефективності, зокрема тих, що стосуються специфічних зобов’язань чи виконання ПУР;
  • відповідний вибір довідкової інформації з безпеки, розробка дослідницьких брошур та інформації з безпеки для пацієнта;
  • включення даних дослідження до поточної оцінки безпеки;
• система фармаконагляду:
  • роль та обов’язки уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд (УОВФ)/КОВФ^N, наприклад, доступ до системи якості, МФСФ, індикаторів ефективності, звітів аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою; здатність УОВФ/КОВФ^N застосовувати заходи для покращення відповідності вимогам;
  • роль та обов’язки заявника (власника реєстраційного посвідчення) щодо системи фармаконагляду;
  • точність, повнота та супровід МФСФ;
  • якість та відповідність підготовки персоналу, кваліфікація та досвід персоналу;
  • повнота охоплення та дотримання системи якості у фармаконагляді, включаючи процеси контролю та гарантування якості;
  • відповідність комп’ютеризованих систем поставленим цілям;
  • договори та угоди з усіма відповідними сторонами, що відображають їх обов’язки й діяльність з фармаконагляду та забезпечують їх дотримання.

Аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N може включати систему контролю виконання умов видачі/подовження^N дії реєстраційного посвідчення та впровадження заходів з мінімізації ризиків, якщо вони стосуються безпеки лікарського засобу.

III.В.4.2. Аудити системи фармаконагляду, викликані певною причиною

Масштаб аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N буде залежати від конкретної причини(ин). Деякі із цих причин, але не всі, перелічені у розділі III.В.4.1 ННПФ та нижче:

• залучення та поінформованість УОВФ/КОВФ^N щодо проблем, пов’язаних з конкретним лікарським засобом;
• детальна перевірка процесів, процедур^N прийняття рішень, інформаційного обміну та діяльності, що стосуються певної причини, що послужила тригером для проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, та/або лікарського засобу.

III.В.4.3. Повторні аудити системи фармаконагляду

При визначенні масштабу повторного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N слід враховувати такі аспекти:

• оцінка стану системи та/або плану(ів) коригуючих та запобіжних заходів за результатами попереднього(іх) аудиту(ів) системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• оцінка значних змін, які були зроблені у системі фармаконагляду з моменту останнього аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N (наприклад, зміни у базі даних фармаконагляду, злиття або поглинання компаній, значні зміни у контрактній діяльності, зміна УОВФ/КОВФ^N);
• аналіз процесів та/або специфічних проблем, пов’язаних з конкретним лікарським засобом, що були визначені при оцінці інформації, наданої заявником (власником реєстраційного посвідчення), або які не були охоплені минулим аудитом системи фармаконагляду уповноваженою установою^N.

Масштаб повторного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N буде залежати від досвіду попередніх аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N.

Може бути доцільним провести повну оцінку системи фармаконагляду, наприклад, якщо минуло багато часу з моменту останнього аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N. У цьому випадку масштаб повторного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N може залежати від елементів, перелічених у розділі III.В.4.1 ННПФ.

III.В.5. Аудиторський процес

Аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N необхідно планувати, координувати, проводити, звітувати про проведення, контролювати виправлення зауважень та документувати відповідно до аудиторських^N процедур, розроблених та затверджених уповноваженим органом. Процедури аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N включають, щонайменше, такі процеси:

• обмін інформацією;
• планування аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• дореєстраційні аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• координація аудитів систем фармаконагляду уповноваженою установою^N заявників (власників реєстраційного посвідчення) в Україні^N;
• координація аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N в третіх країнах (включаючи аудит^N підрядників у третіх країнах);
• підготовка аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• проведення аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• звітування за результатами аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N та наступний контроль;
• комунікація та пріоритезація аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N та їх результатів;
• ведення обліку та архівування документів, отриманих під час або в результаті проведення аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• неоголошені (без попередження) аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• санкції та заходи у випадку критичної невідповідності вимогам;
• рекомендації з підготовки та досвіду аудиторів^N, які проводять аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N. У разі необхідності ці процеси будуть переглядатися, оновлюватися чи доповнюватися новими процесами.

II.В.6. Післяаудиторський контроль

Якщо в ході аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N було виявлено недотримання зобов’язань з фармаконагляду, необхідно здійснювати подальший контроль аж до повного виконання плану коригуючих та запобіжних заходів. У залежності від доцільності слід вжити таких наглядових дій:

• оцінка плану коригуючих та запобіжних заходів заявника (власника реєстраційного посвідчення);
• оцінка періодичних звітів про виконання планів коригуючих та запобіжних заходів (за необхідності);
• повторний аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N для оцінки відповідності запровадження заходів, передбачених планом коригуючих та запобіжних заходів;
• запити на надання даних, що раніше не надавалися; подання заяв на зміни (наприклад, зміни до короткої характеристики лікарського засобу/інструкцій для медичного застосування^N); подання аналізу наслідків впливу (наприклад, після аналізу даних, що раніше не розглядалися в процесі рутинної діяльності з виявлення сигналу);
• вимога розповсюдження повідомлення з безпеки, включаючи зміни до реєстраційних матеріалів лікарського засобу та/або рекламної інформації;
• запит на зустрічі із заявником (власником реєстраційного посвідчення) для обговорення невідповідностей, їх впливу та планів заходів;
• комунікація щодо результатів аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N з іншим регуляторним органам;
• інші заходи, пов’язані з лікарським засобом, в залежності від впливу виявлених невідповідностей та результатів запроваджених заходів (наприклад, вилучення з ринку, вжиття заходів щодо реєстраційних посвідчень чи щодо дозволів на проведення клінічних досліджень).

Для належного здійснення подальшого післяаудиторського^N контролю дуже важливим є обмін інформацією та комунікація між аудиторами^N та експертами. Детальний опис процесів взаємодії аудиторів^N та експертів, а також здійснення післяаудиторського^N контролю буде розроблений у подальшому під час розробки процедур, зазначених у розділі III.В.5 ННПФ.

III.В.7. Регуляторні заходи та санкції

Згідно із законодавством України^N з метою захисту громадського здоров’я уповноважена установа^N повинна забезпечувати дотримання зобов’язань фармаконагляду. У випадку виявлення невідповідності вимогам фармаконагляду, заходи, яких необхідно вжити, повинні визначатися окремо для кожного конкретного випадку недотримання зобов’язань. Який саме захід буде вжито, залежатиме від потенційного негативного впливу недотримання зобов’язань з фармаконагляду на здоров’я населення, проте для вжиття примусового заходу може розглядатися будь-який випадок недотримання зобов’язань. Як зазначено у ст. 111(8) директиви 2001/83/ЄС [1], положеннях Порядку [2]^N, якщо необхідно, уповноважена установа^N повинна вжити необхідних заходів для гарантування того, що стосовно заявника (власника реєстраційного посвідчення) вжиті ефективні, відповідні та стримуючі санкції, заходи^N. Крім того, регламент (ЄС) № 658/2007 [14] уповноважує Комісію накладати фінансові штрафи на заявників (власників реєстраційного посвідчення) для гарантії примусового виконання певних зобов’язань, пов’язаних з реєстраційними посвідченнями на лікарські засоби, виданими відповідно до регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], Порядку проведення експертизи [7]^N.

Згідно з настановою і у відповідних випадках з вимогами, встановленими законодавством, у разі недотримання вимог фармаконагляду можливі регуляторні заходи включають наступне:

• навчання та сприяння: уповноважена установа^N може вести діалог з представниками заявника (власника реєстраційного посвідчення) (наприклад у вигляді робочих зустрічей) з метою узагальнення виявлених невідповідностей, роз’яснення нормативно-правових вимог і очікувань регуляторного органу та для розгляду пропозицій заявника (власника реєстраційного посвідчення) щодо коригуючих та запобіжних заходів;
• надання інформації уповноваженій установі^N чи регуляторним органам третіх країн у рамках домовленостей про конфіденційність;
• аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N: заявники (власники реєстраційного посвідчення), які не дотримуються вимог фармаконагляду, можуть бути проаудитовані^N з метою визначення ступеня недотримання вимог, а потім повторно проаудитовані^N для підтвердження того, що відповідність вимогам досягнута;
• лист-попередження, заява про невідповідність або повідомлення про порушення: це інструменти, які може використовувати уповноважена установа^N, із зазначенням у них положень законодавства та настанов, що були порушені, для нагадування заявникам (власникам реєстраційного посвідчення) про їх зобов’язання щодо фармаконагляду чи для перерахування заходів, які повинен здійснити заявник (власник реєстраційного посвідчення), та строків їх втілення з метою усунення невідповідності та з метою запобігання подальшим випадкам недотримання вимог фармаконагляду;
• уповноважена установа^N може оприлюднювати перелік заявників (власників реєстраційного посвідчення), у яких було виявлено серйозні чи постійні невідповідності вимогам;
• заходи щодо реєстраційного посвідчення, наприклад:
  • термінове обмеження, пов’язане з безпекою;
  • зміни до реєстраційних матеріалів;
  • призупинення дії або анулювання реєстраційного посвідчення;
  • затримка видачі нових реєстраційних посвідчень до тих пір, поки не будуть вжиті коригуючі та запобіжні заходи або до нових реєстраційних матеріалів не будуть включені додаткові умови з безпеки;
  • вимога проведення дореєстраційного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• відкликання лікарських засобів з ринку, наприклад, у разі, якщо в інформацію про лікарський засіб/коротку характеристику лікарського засобу/інструкцію для медичного застосування^N не були внесені важливі застереження з безпеки;
• заходи, пов’язані з маркетинговою або рекламною інформацією;
• поправки до протоколу або призупинення клінічних досліджень з міркувань безпеки лікарського засобу;
• адміністративні штрафи, зазвичай фіксовані або нараховуються в залежності від доходів компанії чи стягуються на щоденній основі (в Україні законодавчо не передбачено^N);
• кримінальне переслідування (відповідно до національного законодавства).

III.В.8. Ведення документації та архівування

Принципи та вимоги, яких необхідно дотримуватися, будуть описані у процедурі ведення та архівування документації, отриманої під час або внаслідок аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, як зазначено у розділі III.В.5 ННПФ.

III.В.9. Кваліфікація та підготовка аудиторів

Аудитори^N, залучені до проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, повинні бути співробітниками уповноваженої установи^N і призначатися на посаду на підставі їх досвіду та мінімальних вимог, визначених уповноваженою установою^N. Крім того, необхідно враховувати рекомендації щодо підготовки та досвіду, описані у відповідних процедурах щодо аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, про які йдеться у розділі III.В.5.

Аудитори^N повинні пройти навчання в обсязі, достатньому для забезпечення компетентності та професійних знань, необхідних для підготовки і проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N та звітування про його результати. Вони повинні також пройти навчання щодо процесів та вимог фармаконагляду, щоб у випадку, якщо вони не мають відповідного досвіду, бути спроможними розуміти різні аспекти системи фармаконагляду.

Для забезпечення здійснення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N на належному рівні необхідно створити документально оформлені процеси. Зокрема, аудитори^N повинні бути обізнані щодо останніх змін у законодавстві та настанов з фармаконагляду.

Навчання та досвід повинні бути документально підтверджені індивідуально для кожного аудитора^N та оцінюватися згідно з вимогами системи якості у фармаконагляді уповноваженої установи^N.

III.В.10. Управління якістю процесу аудиту системи фармаконагляду

Якість процесу аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N регулюється уповноваженою установою^N і є складовою її системи фармаконагляду та пов’язаної з нею системи якості, що означає, що цей процес також підлягає аудиту. Настанова із впровадження та підтримки системи фармаконагляду належної якості наведена в модулі 1 ННПФ.

Дотриманню належного рівня якості та стабільності роботи аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N сприяють процедури, зазначені в розділі III.В.5 ННПФ.

III.С. Діяльність з проведення аудиту системи фармаконагляду^N

III.С.1. Обмін інформацією

В Україні уповноважений орган інформує МОЗ щодо результатів проведеного ним аудиту системи фармаконагляду відповідно до положень Порядку [2], зокрема, коли встановлено, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) не відповідає вимогам законодавства та відповідної настанови^N.

III.С.2. Роль уповноваженої установи в Україні^N

III.С.2.1. Загальна роль уповноваженої установи в Україні^N

В Україні уповноважена установа відповідає за здійснення аудитів/перевірок системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) лікарського(іх) засобу(ів) щодо її відповідності вимогам здійснення фармаконагляду, викладеним у положеннях Порядку [2]. У разі необхідності, вона може проводити аудити систем фармаконагляду заявників (власників реєстраційного посвідчення) з метою перевірки надійності та успішного використання існуючої або запропонованої системи фармаконагляду (положення Порядку [2]).

Уповноважена установа повинна мати достатньо ресурсів та призначати кваліфікованих аудиторів для забезпечення ефективної оцінки дотримання норм належної практики фармаконагляду. За необхідності аудитора(ів) може супроводжувати спеціаліст(и) у відповідних галузях.

Планування, координування, проведення, звітування про результати, здійснення післяаудиторського нагляду та документальне оформлення аудиту системи фармаконагляду повинні здійснюватися уповноваженою установою згідно з розробленими та затвердженими нею процедурами аудиту системи фармаконагляду.

Планування та проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою буде розпочинатися з підготовки аудиторської програми, що ґрунтується на систематичному та ризик-орієнтованому підході, як зазначено в розділі III.В.2 ННПФ.

Уповноважена установа може проводити позапланові аудити системи фармаконагляду, пов’язані із зареєстрованими в Україні лікарськими засобами^N.

III.С.4.3. Програми проведення аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою

Уповноважена установа^N повинна розробити програму планових аудитів системи фармаконагляду^N, що проводяться нею. Пріоритетність (першочерговість)^N планових аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N буде визначатися на підставі потенційного ризику для громадського здоров’я, зважаючи на чинники, перераховані в розділі III.В.5 ННПФ. Загалом, аудит системи фармаконагляду^N заявника (власника реєстраційного посвідчення) повинен здійснюватися уповноваженою установою^N на основі ризик-орієнтованого підходу, однак, принаймні, раз на 4 роки/якщо аудит системи фармаконагляду заявника раніше не проводився уповноваженою установою протягом 5 років після розміщення на фармацевтичному ринку України першого лікарського засобу заявника^N.

Якщо одна й та сама система фармаконагляду застосовується для лікарських засобів, зареєстрованих за різними процедурами, результати проведеного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N можуть застосовуватися до всіх препаратів, охоплених цією системою.

Програма планових аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N не буде включати позапланові аудити системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, проте якщо проводиться позаплановий аудит системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, то вона може замінити необхідність проведення планового аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, в залежності від масштабів останньої.

III.С.5. Роль заявників (власників реєстраційного посвідчення)

Заявники (власники реєстраційного посвідчення), які подали нові заяви на реєстрацію лікарського(их) засобу(ів), підлягають інспектуванню системи фармаконагляду в країнах ЄС чи аудиту системи фармаконагляду, що проводиться в Україні уповноваженою установою^N (див. розділ III.В.1 ННПФ). Їх обов’язки у зв’язку з аудитами системи фармаконагляду уповноваженою установою в Україні^N включають, але не обмежуються, наступними:

• завжди бути готовими до аудиту системи фармаконагляду в Україні уповноваженою установою^N, оскільки він може проводитися без попередження;
• вести та надавати на вимогу аудиторів системи фармаконагляду в Україні уповноваженою установою^N МФСФ, не пізніше ніж за 7 календарних днів після отримання запиту, відповідно до вимог ст. 23(4) директиви 2001/83/ЄС [1] і ст. 16(4) Регламенту (ЄС) 726/2004 [5], положення Порядку [2]^N;
• до початку аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N забезпечувати згоду з боку об’єктів, вибраних для перевірки, до яких можуть відноситися організації, залучені заявником (власником реєстраційного посвідчення) для виконання діяльності з фармаконагляду;
• надавати аудиторам в Україні^N будь-яку інформацію та/або документацію, потрібну для підготовки аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N, у зазначені терміни або під час проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N;
• під час аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N забезпечувати присутність відповідного персоналу, залученого до діяльності з фармаконагляду або пов’язаної з ним діяльності, для інтерв’ю чи роз’яснення питань, що виникають;
• забезпечити доступ до відповідних даних з фармаконагляду, принаймні, з одного місця в межах України^N (ст. 107(1) директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2])^N;
• забезпечити належне та своєчасне виконання планів коригуючих та запобіжних заходів для розв’язання проблемних питань, виявлених під час аудиту системи фармаконагляду в Україні уповноваженою установою^N, з встановленням пріоритетності критичних та/або суттєвих невідповідностей.

III.С.6. Фінансування проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою в Україні^N

В Україні законодавством не передбачено стягування аудиторських внесків та аудиторських витрат за проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою^N.

III.С.7. Прозорість

Інформація про проведення та результати аудиту системи фармаконагляду в Україні уповноваженою установою^N і подальшого нагляду за усуненням недоліків може бути загальнодоступною. Це питання буде конкретизоване при складанні процедур проведення аудиту системи фармаконагляду в Україні уповноваженою установою^N, зазначених у розділі III.В.5 ННПФ.

Частина IV

Модуль IV — Аудит фармаконагляду

IV.A. Вступ

На законодавчому рівні/нормативно-правовими актами^N визначені вимоги до уповноваженого органу та заявників (власників реєстраційного посвідчення) щодо проведення аудиту їх систем фармаконагляду (ст. 101(2), ст. 104(2) Директиви 2004/83/ЄС [1], ст. 28f Регламенту (ЄС) 726/2004 [5], положення Порядку [2])^N, включаючи ризик-орієнтований аудит їх систем якості (ст. 13 (1), ст. 17 (1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N.

Терміни «аудит(и) фармаконагляду» та «діяльність з аудиту фармаконагляду» в даному модулі включають аудити систем фармаконагляду та аудит(и) системи якості для діяльності з фармаконагляду.

Мінімальні вимоги до систем фармаконагляду і їх систем якості визначені в Імплементаційній постанові Комісії (ЄС) № 520/2012 (ІП 520/2012) [6] щодо виконання діяльності з фармаконагляду, передбаченої Директивою 2001/83/ЄС [1], Постановою (ЄС) № 726/2004 [5] та положеннями Порядку [2]^N. Особливості ризик-орієнтованих аудитів систем якості (для діяльності з фармаконагляду) описані у виконавчих заходах (ст.ст. 8, 10, 11, 12, 13(1) ІП 520/2012 [6] для заявників (власників реєстраційного посвідчення) та ст.ст. 8, 14, 15, 16, 17(1) для національних компетентних органів, ЕМА, уповноваженого органу та положеннях Порядку [2])^N.

Загальний опис та завдання системи фармаконагляду та системи якості для діяльності з фармаконагляду наведені в модулі І ННПФ, а специфічні процеси фармаконагляду описані в кожному відповідному модулі ННПФ.

Цей модуль містить рекомендації з планування та проведення аудитів діяльності з фармаконагляду. Метою даного модулю є забезпечення проведення аудитів фармаконагляду, зокрема, шляхом сприяння гармонізації, послідовності та спрощенню процесу аудиту. Принципи, описані в даному модулі, узгоджуються з міжнародно визнаними розробленими відповідними міжнародними організаціями зі стандартизації аудиту⁷ та оприлюдненими на відповідних вебсайтах та передбачають проведення ризик-орієнтованого підходу до аудиту систем фармаконагляду.

У розділі IV.B ННПФ описані основні структури та процеси, яких необхідно дотримуватися при визначенні видів аудиту фармаконагляду, а також діяльності заявників (власників реєстраційного посвідчення) та уповноваженого органу з планування та проведення аудитів фармаконагляду та звітування за результатами аудиту. У розділі IV.B ННПФ також наведено короткий опис системи якості у фармаконагляді та діловодства, підходу до ведення документації при проведенні аудиту фармаконагляду.

У розділі IV.C ННПФ описуються вимоги та методологія здійснення аудиту фармаконагляду заявниками (власниками реєстраційного посвідчення) та уповноваженим органом.

IV.B. Структури та процеси

IV.B.1. Аудит фармаконагляду, його мета та завдання

Метою аудиту фармаконагляду є перевірка відповідності й ефективності впровадження та функціонування системи фармаконагляду, у тому числі її системи якості, шляхом вивчення та оцінки об’єктивних фактичних даних.

Аудит — це системний, упорядкований, незалежний та документований процес отримання та об’єктивної оцінки фактів з метою визначення ступеня виконання критеріїв аудиту, що сприяє покращенню управління ризиками та здійснення процесів контролю й управління. Аудиторські факти складаються із записів, документальних підтверджень та іншої інформації, що має відношення до критеріїв аудиту та яку можна перевірити. Критеріями аудиту (для кожного завдання аудиту) є стандарти виконання та контролю діяльності, по відношенню до яких буде оцінюватися сторона, яка перевіряється, та її діяльність. Застосовно до фармаконагляду критерії аудиту повинні відображати вимоги до системи фармаконагляду, включаючи систему якості в фармаконагляді, визначені законодавством ЄС/України^N та ННПФ.

IV.B.2. Ризик-орієнтований підхід до аудиту системи фармаконагляду

Ризик-орієнтований — це підхід, що використовує методи для визначення зон ризику. Під ризиком у цьому випадку слід розуміти ймовірність виникнення подій, що можуть негативно вплинути на виконання поставлених завдань, враховуючи тяжкість наслідків та/чи вірогідність того, що такий ризик не буде виявлено за допомогою інших методів. Ризик-орієнтований підхід до аудиту зосереджується на сферах найвищого ризику для системи фармаконагляду організації, включаючи її систему якості діяльності з фармаконагляду. У контексті фармаконагляду найбільш серйозну увагу слід приділити ризику для громадського здоров’я. Ризик можна оцінити на наступних етапах:

• планування аудиту на стратегічному рівні, результатом чого є розробка стратегії аудиту (довгостроковий підхід), яку має схвалити вище керівництво;
• планування аудиту на тактичному рівні, результатом якого є програма аудиту, визначення завдань, обсягів та обмежень аудиту, які часто називають масштабом аудиту; та
• планування аудиту на оперативному рівні, результатом якого є розробка плану аудиту для індивідуальних аудиторських робіт, визначення пріоритетних завдань аудиту на основі оцінки ризику та використання методів ризик-орієнтованого вибіркового дослідження і тестування, звітність за результатами аудиту відповідно до відносного рівня ризику, а також рекомендації аудиту згідно із запропонованою системою оцінювання [див. IV.B.2.3.1 ННПФ].

Проведену оцінку ризику слід належним чином задокументувати для стратегічного, тактичного та оперативного планування аудиту системи фармаконагляду у суб’єкта системи фармаконагляду (див. IV.B.2.1., IV.B.2.2. та IV.B.2.3 ННПФ відповідно).

IV.B.2.1. Планування аудиту на стратегічному рівні

Стратегія аудиту — це документ, у якому визначається, як буде здійснюватися діяльність з аудиту більш ніж впродовж року, зазвичай — протягом 2–5 років. Стратегія аудиту включає перелік аудитів, що обґрунтовано можуть проводитися. Стратегія аудиту використовується для визначення напрямків аудиту, предмету аудиту, а також методів та припущень (включаючи, наприклад, оцінку ризиків), на яких базуватиметься програма аудиту.

Стратегія аудиту повинна охоплювати питання організації управління процесом, управління ризиками та засоби внутрішнього контролю всіх складових системи фармаконагляду, у тому числі:

• усі процеси та завдання фармаконагляду;
• систему якості діяльності з фармаконагляду;
• взаємодію та зв’язки з іншими департаментами організації щодо здійснення діяльності з фармаконагляду, якщо доречно;
• діяльність з фармаконагляду, яку проводять підпорядковані організації, чи діяльність, делеговану іншим організаціям (наприклад, регіональним центрам, які подають інформацію, філіалам заявників (власників реєстраційного посвідчення) і третім сторонам, таким як контрактні організації та інші постачальники послуг).

При проведенні оцінки ризиків слід враховувати, але не обмежуватися наведеними нижче у довільному порядку факторами ризику:

• зміни в законодавстві та у ННПФ;
• істотна реорганізація чи реструктуризація системи фармаконагляду, злиття, поглинання (зокрема, у першу чергу це стосується заявників (власників реєстраційного посвідчення), оскільки це може призвести до значного збільшення кількості лікарських засобів, для яких використовується ця система);
• зміни в ключових управлінських функціях;
• ризик наявності підготованих неналежним чином та недосвідчених співробітників з фармаконагляду, наприклад, внаслідок значного плину кадрів, недоліків навчального процесу, реорганізації, збільшення обсягів роботи, тощо;
• значні зміни в системі фармаконагляду з моменту попереднього аудиту, наприклад, впровадження нової бази (баз) даних для діяльності з фармаконагляду чи значне оновлення існуючої бази (баз) даних, зміни в процесах і діяльності, спрямовані на виконання нових чи змінених нормативно-правових вимог;
• перший лікарський засіб на ринку (для заявника (власника реєстраційного посвідчення);
• лікарський(і) засіб(и) на ринку, щодо якого(их) вимагаються специфічні заходи з мінімізації ризику чи інші специфічні умови безпеки, наприклад, такі, як вимога здійснення додаткового моніторингу;
• ступінь критичності процесу, наприклад:
  • для уповноваженого органу: наскільки критичним є вид діяльності/процес для належного функціонування системи фармаконагляду і досягнення загальної мети охорони здоров’я;
  • для заявників (власників реєстраційних посвідчень): наскільки критичним є вид діяльності/процес для належного функціонування системи фармаконагляду. При прийнятті рішення стосовно того, коли проводити аудит філіалу чи третьої сторони, заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен врахувати, крім зазначених у цьому переліку факторів, ще й характер та критичність діяльності з фармаконагляду, яку виконує філіал чи третя сторона від імені заявника (власника реєстраційного посвідчення);
• результати попередніх аудитів, наприклад, відомості про те, чи взагалі коли-небудь проводився аудит виду діяльності/процесу (якщо ні, тоді це слід враховувати в залежності від критичності процесу); якщо вид діяльності/процес проходили аудит, то результати аудиту є фактором, який слід враховувати при прийнятті рішення щодо проведення повторного аудиту цього виду діяльності/процесу, включаючи імплементацію погоджених заходів;
• визначення процедурних недоліків, що стосуються специфічних видів діяльності/процесів;
• інша інформація щодо дотримання вимог законодавства та керівних принципів, наприклад:
  • для уповноваженого органу: інформація з системи показників дотримання законодавства (як описано у Імплементаційній постанові Комісії щодо здійснення діяльності з фармаконагляду, передбаченої Постановою (ЄС) № 726/2004 [5] Європейського Парламенту і Ради і Директивою 2001/83/ЄС [1], положеннях Порядку [2]^N), на основі скарг, із зовнішніх джерел, наприклад, аудитів/оцінок уповноваженого органу зовнішніми організаціями;
  • для заявників (власників реєстраційного посвідчення): інформація з системи показників дотримання законодавства (як описано у Імплементаційній постанові Комісії щодо здійснення діяльності з фармаконагляду, передбаченої Постановою (ЄС) № 726/2004 [5] Європейського Парламенту і Ради і Директивою 2001/83/ЄС [1], положеннями Порядку [2]^N), за результатами інспекції системи фармаконагляду в країнах ЄС чи аудиту системи фармаконагляду заявника уповноваженою установою в Україні^N (див. Модуль III), на основі скарг, з інших зовнішніх джерел, наприклад, аудитів;
• інші організаційні зміни, що можуть негативно вплинути на вид діяльності, наприклад, якщо впроваджуються зміни в допоміжні функції (наприклад, підтримка інформаційних технологій) і це може негативно вплинути на діяльність з фармаконагляду.

IV.B.2.2. Планування аудиту на тактичному рівні

Програма аудиту — це опис одного чи декількох аудитів, запланованих на визначений період часу, зазвичай, на рік. Програму аудиту слід розробляти згідно з довгостроковою стратегією аудиту. Програму аудиту має схвалити вище керівництво суб’єкта фармаконагляду, яке несе загальну відповідальність за структуру та організацію поточної діяльності та управління.

Ризик-орієнтована програма аудиту повинна базуватися на належній оцінці ризику та зосереджуватися на наступному:

• система якості діяльності з фармаконагляду;
• критично важливі процеси фармаконагляду (див., наприклад, модуль I ННПФ і ст. 11, ст. 15 ІП);
• ключові системи контролю діяльності з фармаконагляду;
• сфери діяльності високого ризику визначені після того, як були впроваджені елементи контролю чи вжиті заходи для зниження ризику.

Ризик-орієнтована програма аудиту повинна також враховувати види діяльності, недостатньо охоплені аудитом у минулому, а також визначені сфери високого ризику та/чи специфічні вимоги керівництва та/чи осіб, відповідальних за здійснення фармаконагляду.

Документація програми аудиту повинна містити короткий опис плану кожного запланованого аудиту із зазначенням його масштабу та завдань.

Обґрунтування строків, періодичності та масштабів аудитів, включених до програми аудитів, має базуватися на документально оформленій оцінці ризику. Однак ризик-орієнтовані аудити фармаконагляду слід проводити регулярно відповідно до вимог законодавства.

Внесені зміни до програми аудиту повинні бути належним чином задокументовані.

IV.B.2.3. Планування аудиту на оперативному рівні та підготовка звітів

IV.B.2.3.1. Планування аудиту та робота на місцях

Організація повинна забезпечити наявність письмових процедур, що стосуються планування та проведення окремих аудитів. У процедурах з аудиту повинні зазначатися строки всіх етапів, необхідних для проведення аудиту. Організація повинна забезпечити проведення аудитів відповідно до письмових процедур, що узгоджуються із цим модулем ННПФ.

Аудити фармаконагляду повинні проводитися відповідно до затвердженої ризик-орієнтованої програми (див. IV.B.2.2 ННПФ). При плануванні аудиту аудитор визначає та оцінює ризики, що стосуються тієї чи іншої сфери діяльності з фармаконагляду, яка підлягає аудиту, та застосовує найбільш оптимальні ризик-орієнтовані методи вибіркових досліджень і тестування, документуючи метод аудиту в плані аудиту.

IV.B.2.3.2. Звітність

Висновки аудиторів мають бути задокументовані у звіті з аудиту і повинні своєчасно бути доведені до відома керівництва. Процес аудиту повинен передбачати механізм надання інформації про результати аудиту суб’єкту аудиту, отримання зворотного зв’язку і надання результатів аудиту керівництву і зацікавленим сторонам, включаючи осіб, відповідальних за систему фармаконагляду, відповідно до вимог законодавства та рекомендацій з аудиту фармаконагляду. Результати аудиту повинні надаватися відповідно до рівня відносного ризику і класифікуватися з метою визначення їх критичності по відношенню до ризиків, що впливають на процеси чи компоненти процесів. Система класифікації повинна бути визначена в описі системи якості у фармаконагляді та повинна враховувати порогові значення, зазначені нижче, що будуть використовуватися у подальшій звітності відповідно до законодавства, як зазначено в розділі IV.C.2 ННПФ:

• критичні невідповідності — принципові недоліки одного чи декількох процесів або процедур фармаконагляду, що негативно впливають на всю систему фармаконагляду та/чи права, безпеку й благополуччя пацієнтів, чи потенційно становлять ризик для системи охорони здоров’я та/чи є серйозним порушенням законодавства;
• суттєві невідповідності — значні недоліки одного чи декількох процесів або процедур фармаконагляду, чи принциповий недолік частини одного чи декількох процесів або процедур фармаконагляду, що негативно відображається на всьому процесі та/чи може потенційно негативно вплинути на права, безпеку та благополуччя пацієнтів, та/чи потенційно становить ризик для системи охорони здоров’я та/чи є порушенням законодавства, хоча це порушення і не вважається критичним;
• несуттєві невідповідності — недоліки частини одного чи декількох процесів або процедур фармаконагляду, що, як очікується, не спричинять негативного впливу на всю систему фармаконагляду чи її процеси, та/чи права, безпеку та благополуччя пацієнтів.

Питання, що вимагають негайного вирішення, повинні у терміновому порядку доводитися до відома керівництва об’єкта аудиту та вищого керівництва.

IV.B.2.4. Заходи за результатами аудиту та наступний контроль

Заходи, що наведені в даному розділі ННПФ, тобто, негайні дії, оперативні дії, дії в адекватні строки, проблеми, що вимагають негайного вирішення чи термінового інформування, призначені для виконання в належні строки, доцільні та відповідають відносному ризику для системи фармаконагляду. Необхідно встановити першочерговість коригуючих та запобіжних заходів для усунення критичних та суттєвих невідповідностей. Точні строки для проведення заходів, пов’язаних з усуненням конкретної критичної невідповідності, можуть відрізнятися в залежності від особливостей виявлених невідповідностей та запланованих заходів.

Керівництво організації несе відповідальність за забезпечення наявності в організації механізмів для адекватного реагування на проблеми, виявлені під час аудиту фармаконагляду. Заходи повинні включати аналіз першопричин виявлених недоліків, аналіз впливу виявлених невідповідностей, а також підготовку плану коригуючих та запобіжних заходів, якщо необхідно.

Вище керівництво і особи, наділені керівними повноваженнями, повинні забезпечити запровадження ефективних заходів для усунення невідповідностей/недоліків, виявлених у результаті проведення аудиту. Запровадження погоджених заходів має систематично контролюватися. Інформація про стан запровадження повинна періодично доводитися до відома керівництва у відповідності до запланованих дій.

Факти завершення заходів з усунення невідповідностей слід фіксувати для документального підтвердження того, що для усунення проблем, виявлених під час аудиту фармаконагляду, було вжито необхідних заходів.

У програмі аудиту системи фармаконагляду слід передбачити можливість проведення контрольних аудитів. Такі аудити слід проводити за необхідності з метою перевірки завершення погоджених заходів (ст. 13(2), ст. 17(2) ІП 520/2012 [6] в ЄС та положення Порядку в Україні [2])^N.

IV.B.3. Система якості та ведення документації

IV.B.3.1. Компетенція аудиторів та управління якістю аудиторської діяльності

IV.B.3.1.1. Незалежність та об’єктивність аудиту та аудиторів

Організація повинна призначити специфічні обов’язки для проведення аудиту фармаконагляду. Аудит фармаконагляду має бути незалежним. Керівництво організації повинно забезпечити незалежність і об’єктивність аудиторів^N та документально це зафіксувати.

Аудиторам не повинні перешкоджати у визначенні масштабів аудиту, під час виконання аудиту фармаконагляду, та у інформуванні про його результати. Аудитори повинні співпрацювати з вищим керівництвом, яке несе повну відповідальність за виконавчу і управлінську структуру, що дозволить аудитору(ам) виконувати свої обов’язки та надавати незалежні об’єктивні аудиторські висновки. Аудитори можуть консультуватися з експертами, співробітниками, залученими до процесів фармаконагляду, та з УОВФ (та/або КОВФ); однак аудитори повинні бути неупередженими, переконаними в результатах своєї роботи і не йти на жодні компроміси, які могли б зашкодити якості їх роботи. Принцип об’єктивності вимагає від аудиторів не робити свої висновки з питань аудиту системи фармаконагляду в залежності від думки інших осіб.

IV.B.3.1.2. Кваліфікація, навички й досвід аудиторів та постійне підвищення кваліфікації

Аудитори повинні демонструвати та підтримувати професіоналізм щодо знань, навичок та здібностей, необхідних для ефективного проведення і/або участі у проведенні аудиту фармаконагляду. Професійний рівень аудиторів забезпечується завдяки навчанню, досвіду роботи та підготовки, і колективно вони повинні мати знання, навички та вміння з наступних питань:

• принципи, процедури та методи аудиту;
• чинне законодавство, нормативно-правові акти та інші вимоги, що стосуються фармаконагляду;
• діяльність, процеси та системи фармаконагляду;
• система(и) управління;
• організаційні системи.

IV.B.3.1.3. Оцінка якості аудиторської діяльності

Оцінку якості аудиторської роботи можна проводити за допомогою поточної та періодичної оцінки всієї аудиторської діяльності, на основі коментарів об’єктів аудиту та самостійної оцінки аудиторської діяльності (наприклад, забезпечення якості аудиторської діяльності, дотримання вимог кодексу поведінки, програми аудиту і аудиторських процедур).

IV.B.3.2. Проведення аудиту зовнішніми постачальниками аудиторських послуг

Основна відповідальність за функціонування та ефективність системи фармаконагляду покладена на організацію (наприклад, уповноважений орган чи заявник (власник реєстраційного посвідчення)). Якщо організація вирішить скористатися послугами зовнішнього постачальника аудиторських послуг для запровадження вимог з проведення аудиту фармаконагляду, описаних у даному модулі ННПФ і для проведення аудиту фармаконагляду:

• вимоги і підготовка оцінки аудиторського ризику, стратегії і програми аудиту та окремих аудиторських завдань повинні бути доведені організацією до відома зовнішніх постачальників аудиторських послуг у письмовій формі;
• масштаб, завдання та процедурні вимоги до аудиту повинні бути доведені організацією до відома зовнішніх постачальників аудиторських послуг у письмовій формі;
• організація повинна отримати та документально зафіксувати дані про гарантовану незалежність та об’єктивність зовнішнього постачальника аудиторських послуг;
• зовнішній постачальник аудиторських послуг повинен дотримуватися відповідних положень даного модуля ННПФ.

IV.B.3.3. Зберігання звітів про результати проведеного аудиту

Зберігання звітів про результати проведеного аудиту та матеріали повинні відповідати вимогам, викладеним у розділі I.B.10 модуля І ННПФ.

IV.C. Концепція та організаційна структура

IV.C.1. Заявники (власники реєстраційного посвідчення)

IV.C.1.1. Вимоги до проведення аудиту

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен проводити регулярні ризик-орієнтовані аудити своїх систем фармаконагляду (ст. 104(2) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2])^N, включаючи аудит(и) своєї системи якості, для забезпечення відповідності системи якості вимогам до системи якості (ст. 8, 10, 11, 12, 13(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]^N). Дати та результати аудитів та контрольних аудитів повинні бути задокументовані (ст. 13(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2])^N.

Подальші вимоги до звітів про результати проведеного аудиту заявника (власника реєстраційного посвідчення) див. розділ IV.C.2 ННПФ.

IV.C.1.1.1. Уповноважена особа, відповідальна за фармаконагляд/контактна особа, відповідальна за фармаконагляд^N

Обов’язки УОВФ/КОВФ^N щодо аудиту викладено в модулі І ННПФ. Крім того, УОВФ/КОВФ^N, повинна отримувати звіти з аудитів та надавати аудиторам інформацію, що стосується оцінки ризиків, включно з даними про стан коригуючих та запобіжних заходів.

УОВФ/КОВФ^N, повинна бути поінформована про всі результати аудиту, що стосуються системи фармаконагляду, незалежно від того, де він проводився.

IV.C.1.2. Уповноважений орган

IV.C.1.2.1. Вимоги до проведення аудиту

Уповноважений орган повинен регулярно проводити незалежний аудит своїх завдань з фармаконагляду (ст. 28f Постанови 726/2004 [5], положення Порядку [2])^N та регулярний аудит своєї системи фармаконагляду (ст. 101(2) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2])^N. Крім обов’язкового проведення аудиту системи/завдань з фармаконагляду, уповноважений орган зобов’язаний проводити ризик-орієнтований аудит системи якості, через регулярні інтервали відповідно до загальної методології, з метою гарантування відповідності системи якості вимогам законодавства (ст. 8, 14, 15, 16, 17(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2])^N. Дати та результати аудитів та контрольних аудитів повинні бути задокументовані (17(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2])^N.

IV.C.1.2.2. Загальна методологія

Для того, щоб система аудиту була ефективною, усі аудиторські перевірки в уповноваженого органу повинні проводитися згідно із загальною методологією Це має забезпечити гармонізовані заходи з планування, реалізації та звітування.

IV.C.2. Вимоги до аудиторських звітів

IV.C.2.1. Звітність заявника (власника реєстраційного посвідчення)

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен зазначити критичні та суттєві результати будь-якого аудиту, що стосується системи фармаконагляду, у МФСФ (див. модуль ІІ ННПФ). На основі результатів аудиту заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити підготовку та реалізацію відповідного плану коригуючих та запобіжних заходів. Після того як ці заходи буде повністю реалізовано, це повідомлення можна буде видалити з МФСФ (ст. 104(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 13(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N. Для видалення будь-яких даних/відомостей щодо результатів аудиту з МФСФ необхідні об’єктивні докази (див. модуль ІІ ННПФ).

Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні забезпечити зберігання списку всіх запланованих та завершених аудитів у додатку МФСФ (ст. 3(5) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N, а також дотримання своїх зобов’язань щодо звітування згідно з вимогами законодавства, ННПФ та внутрішніми політиками звітування. Дати та результати аудитів та контрольних аудитів повинні бути задокументовані (ст. 13(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])^N.

IV.C.2.2. Звіти про результати проведеного аудиту уповноваженим органом

Уповноважений орган повинен забезпечити надання звітів про результати проведеного аудиту згідно з вимогами законодавства, ННПФ та внутрішніми політиками звітування.

Уповноважений орган повинен звітувати про результати своїх аудитів системи фармаконагляду у терміни відповідно до законодавства.

IV.C.3. Конфіденційність

Документи та інформація, зібрані внутрішнім аудитором, повинні використовуватися з урахуванням рівня конфіденційності та вимог Директиви 95/46/ЄС [12] (Постанова (ЄС) № 45/2001 для установ ЄЕС [18]) та положень Порядку [2]^N і національного законодавства із захисту фізичних і юридичних осіб стосовно обробки, використання та надання персональних даних.

IV.C.4. Прозорість

Уповноважений орган оприлюднює звіти з виконання завдань фармаконагляду.

Частина V

Модуль V — Система управління ризиками

V.A. Вступ

Лікарський засіб реєструється за умови, що для певних показань співвідношення користь/ризик є позитивним для цільових популяцій. Як правило, лікарський засіб може спричиняти виникнення побічних реакцій, що будуть варіюватися за ступенем тяжкості, ймовірності виникнення та впливу на окремих пацієнтів і громадське здоров’я. Однак зазвичай не всі побічні реакції та ризики виявляються на момент реєстрації лікарського засобу. Деякі з них виявляються та можуть бути чітко охарактеризовані лише в післяреєстраційний. Метою ПУР є документування системи управління ризиками, що є необхідним для ідентифікації, характеристики та мінімізації важливих ризиків лікарського засобу. ПУР містить інформацію про:

1) ідентифікацію або характеристику профіля безпеки лікарського засобу, при цьому особлива увага звертається на важливі ідентифіковані і потенційні ризики та відсутню інформацію, а також на те, які проблеми безпеки слід вирішувати у проактивний спосіб або додатково досліджувати («специфікація безпеки»);

2) планування заходів з фармаконагляду для описання ризиків та кількісного визначення клінічно релевантних ризиків, а також для виявлення нових побічних реакцій («план з фармаконагляду»);

3) планування і реалізацію заходів з мінімізації ризиків, включаючи оцінку ефективності цих заходів («план мінімізації ризиків»).

Оскільки знання про профіль безпеки лікарського засобу збільшуються з часом, також змінюється ПУР. Регламент (ЄC) № 726/2004 [5], Директива 2001/83/ЄС [1], ІП 520/2012 [6], положення Порядку проведення експертизи [7]^N включають положення щодо післяреєстраційних досліджень з безпеки та післяреєстраційних досліджень ефективності як умови видачі реєстраційного посвідчення за певних обставин (ст. 9(4) (cb) та (cc) Регламенту (ЄC) № 726/2004 [5], ст. 10а(1)(а) та (b) Регламенту (ЄC) № 726/2004 [5], ст. 21а(b) та (f) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 22а(1)(а) та (b) Директиви 2001/83/ЄС [1], Порядок проведення експертизи [7]^N) та щодо включення цих досліджень до системи управління ризиками (ст. 14а Регламенту (ЄC) №726/2004 [5], ст. 22с(1) Директиви 2001/83/ЄС [1] та ст. 30(1)(d) ІП 520/2012 [6] та Порядок проведення експертизи [7]^N). Законодавство також включає положення щодо додаткових заходів з мінімізації ризиків, що слід включити до системи управління ризиками як умови видачі реєстраційного посвідчення (ст. 9(4) (са) Регламенту (ЄC) № 726/2004 [5], ст. 21а(а) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N). Заявникам рекомендується планувати на дуже ранній стадії життєвого циклу лікарського засобу, як вони будуть додатково характеризувати та мінімізувати ризики, що пов’язані з лікарським засобом у післяреєстраційний період.

Настанова стосовно форми та подання ПУР оновлюється на сайті EMA⁸.

В Україні структура та вимоги до подання ПУР зазначені в Порядку [2]^N. Цей модуль ННПФ включає принципи мінімізації ризиків, його слід читати разом з модулем XVI ННПФ та Додатком I до модуля XVI ННПФ щодо навчальних матеріалів.

Наступні законодавчі/нормативно-правові акти^N містять посилання стосовно правової основи управління ризиком, але додаткові законодавчі/нормативно-правові акти^N також можуть бути актуальними:

• Директива 2001/83/ЄС [1]: ст. 8(3)(ia) та (iaa), ст. 21а, ст. 22а(1), ст. 22с(1), ст. 104(3), ст. 106(с), ст. 127а;
• Регламент (ЄC) № 726/2004 [5]: ст. 6(1), ст. 9(4)(с), (са), (cb) (сс), ст. 10а(1), ст. 14а, ст. 26(1)(с);
• ІП 520/2012 [6]: ст. 30, ст. 31, ст. 32, ст. 33, Додаток 1;
• Регламент (ЄC) №1901/2006 [23]: cт. 34(2);
• Регламент (ЄС) № 1394/2007 [21]: cт. 14(2);
• положення Порядку [2]^N;
• положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N.

V.A.1. Термінологія

Визначення, що представлені в розділі «Терміни та визначення понять» ННПФ також застосовуються в контексті цього модулю ННПФ. Однак ПУР повинен приділяти увагу тим ризикам, що мають відношення до заходів з управління ризиками для зареєстрованого лікарського засобу.

З ідентифікованих ризиків лікарського засобу у ПУР слід розглянути тільки ті ризики, що є небажаними несприятливими клінічними наслідками та для яких є достатньо наукових доказів, що вони спричинені лікарським засобом (встановлений причинно-наслідковий зв’язок). Повідомлення про побічні реакції можна отримувати з різних джерел, таких як доклінічні результати, що підтверджені клінічними даними, клінічні випробування, епідеміологічні дослідження та спонтанні джерела даних, включаючи опубліковану літературу. Причинами їх виникнення може бути застосування лікарського засобу за незареєстрованими показаннями, медичні помилки або результат взаємодії з іншими лікарськими засобами. Не всі повідомлені побічні реакції обов’язково вважаються релевантними ризикам лікарського засобу в певному терапевтичному контексті.

З потенційних ризиків лікарського засобу у ПУР слід розглянути тільки ті, що є небажаними клінічними наслідками та для яких є достатньо наукових доказів для припущення щодо можливої наявності причинно-наслідкового зв’язку з лікарським засобом, але на даний момент недостатньо доказів, щоб зробити висновок про цей зв’язок.

У ПУР слід приділяти увагу важливим ідентифікованим ризикам, що, ймовірно, мають вплив на співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Важливий ідентифікований ризик, що слід включити до ПУР, як правило, є підставою для:

• додаткової оцінки/вивчення як частини плану з фармаконагляду (наприклад, для вивчення частоти, ступеня тяжкості, серйозності та наслідку ризику за нормальних умов застосування лікарського засобу, або популяцій, які особливо піддаються впливу ризику);
• заходів з мінімізації ризику: інформація про лікарський засіб, що передбачає певні клінічні дії чи рекомендації, що необхідно здійснити для мінімізації ризику (див. V.B.8 ННПФ) або додаткові заходи з мінімізації ризику.

Важливими потенційними ризиками, що слід включити до ПУР, є ті важливі потенційні ризики, що після додаткової характеристики та, у разі підтвердження, матимуть вплив на співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Коли існує наукове обґрунтування, що несприятливий клінічний наслідок може бути пов’язаним із застосуванням лікарського засобу не за показаннями, у популяціях, що не вивчені або бути результатом довготривалого застосування лікарського засобу, побічну реакцію слід вважати важливим потенційним ризиком. Якщо це буде визнано важливим, то такі проблеми повинні бути включені до переліку проблем безпеки в якості важливого потенційного ризику. Важливі потенційні ризики, що включені до ПУР зазвичай вимагають подальшої оцінки/вивчення та є частиною плану з фармаконагляду.

Відсутня інформація, що має значення для планування управління ризиками, стосується прогалин у знаннях стосовно безпеки лікарського засобу для певного контексту його застосування (наприклад довготривалого застосування) або для застосування у певних популяціях пацієнтів, відносно яких існує недостатньо даних для визначення, чи відрізняється профіль безпеки лікарського засобу при його застосуванні у цих пацієнтів від раніше відомого. Відсутність самих даних (наприклад, виключення популяції з клінічних випробувань) автоматично не становить проблему безпеки. Між тим, при плануванні управління ризиками увагу слід звернути на ситуації, що можуть відрізнятися від відомого профілю безпеки. Вимагається наукове обґрунтування для включення цієї популяції до ПУР в якості відсутньої інформації.

V.B. Структури та процеси

V.B.1. Принципи управління ризиками

Загальною метою управління ризиками є забезпечення того, щоб користь від застосування окремого лікарського засобу якомога більше переважала ризики. Основною метою і спрямованістю ПУР залишається факт належного планування управління ризиками протягом життєвого циклу лікарського засобу. Система управління ризиками повинна бути пропорційною виявленим ризикам та потенційним ризикам лікарського засобу, а також потребі в даних з безпеки у післяреєстраційний період (ст. 8(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N).

ПУР є динамічним документом, який слід оновлювати протягом життєвого циклу лікарського(их) засобу(ів). Останнє передбачає як додавання проблем безпеки, якщо це необхідно, так і видалення або переоцінку проблем безпеки в міру подальшого вивчення та характеристики профілю безпеки лікарського засобу.

Рекомендації щодо класифікації ризиків у цьому документі можуть сприяти тому, що під час життєвого циклу лікарських засобів перелік проблем безпеки у ПУР буде скорочений (див. також V.A.1. та V.B.5.8 ННПФ):

• можливо, що важливі потенційні ризики будуть видалені із специфікації з безпеки у ПУР (наприклад, коли накопичення наукових та клінічних даних не підтверджує первинне припущення, чи вплив на певну особу, виявляється меншим, ніж очікувалося, що визначає потенційний ризик як неважливий. Потенційні ризики можуть бути видалені також, коли немає жодних обґрунтованих очікувань, що будь-яка діяльність з фармаконагляду може додатково охарактеризувати ризик) або коли їх слід перекласифікувати на «важливі ідентифіковані ризики» (наприклад, якщо наукові та клінічні дані підсилюють зв’язок між ризиком та лікарським засобом);
• у певних обставинах, коли ризик повністю охарактеризований та відповідним чином управляється, важливі ідентифіковані ризики можна видалити зі специфікації з безпеки (наприклад, для лікарських засобів, що знаходяться на ринку протягом тривалого часу, для яких немає жодних невиконаних додаткових дій з фармаконагляду та/або заходів з мінімізації ризику у вигляді певних клінічних заходів для усунення ризику, що стали повністю інтегрованими до стандартної клінічної практики, наприклад, були включені до протоколів лікування або клінічних настанов);
• беручи до уваги загальну мету отримання додаткової інформації про співвідношення користь/ризик у певних популяціях, які не вивчалися у дореєстраційному періоді, очікується, що у міру «дозрівання» лікарського засобу дані, що були розцінені як «відсутня інформація», перестають бути такими після того, як нові дані стають доступними, або коли немає обґрунтованих очікувань, що існуючі або в майбутньому можливі дії дозволять додатково охарактеризувати профіль безпеки лікарського засобу стосовно «відсутньої інформації».

За винятком деяких реєстрів пацієнтів очікується, що з часом додаткові дії з фармаконагляду у ПУР будуть завершені та внаслідок цього видалені з ПУР.

Також може змінюватися і потреба в продовженні додаткових заходів з мінімізації ризиків. Це може бути зумовлене тим, що рекомендації для певних клінічних заходів для мінімізації ризику стають частиною рутинної практики, шляхом включення до протоколів стандартного лікування в ЄС, Україні^N, або за результатами оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків, можливо, їх потрібно буде замінити на більш ефективні заходи. Може бути необхідним зберігати деякі заходи з мінімізації ризиків протягом життєвого циклу лікарського засобу (наприклад програми профілактики вагітності).

V.B.2. Відповідальність за управління ризиками

У плануванні управління ризиками лікарських засобів ключову роль відіграють заявники (власники реєстраційних посвідчень) та уповноважені органи, що регулюють обіг лікарських засобів.

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність за:

• наявність у нього відповідної системи управління ризиками (8(3)(iaa) Директиви 2001/83/ЄС [1]; ст. 104(3)(с) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи [7]^N);
• забезпечення критичного огляду знань та розуміння профілю безпеки лікарського засобу, наступне його застосування у клінічній практиці. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен проводити моніторинг даних фармаконагляду для визначення, чи існують нові ризики, або чи змінилися ризики, або чи є зміни у співвідношенні користь/ризик лікарських засобів (ст. 104(3)(е) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N), оцінювати профіль безпеки лікарського засобу та ПУР відповідно, як описано вище. Критичний огляд профілю безпеки лікарського засобу — це постійна діяльність, вона відображається в даних, що надаються у РОЗБ (див. модуль VII ННПФ), коли подання ПУР може або не може бути обґрунтованим. Крім того, є дві особливі стадії, коли заявникам (власникам реєстраційних посвідчень) на лікарські засоби, що зареєстровані за повними досьє, рекомендується розглянути потребу в перегляді переліку проблем безпеки, а також запланованих та поточних дій з фармаконагляду та мінімізації ризику:
  • при (першій) перереєстрації через 5 років;
  • у період часу, коли перший РОЗБ після (першої) перереєстрації через 5 років підлягає поданню. Очікується, що це подання РОЗБ буде мати місце приблизно через 8–9 років після видачі реєстраційного посвідчення, у той час, коли починається оцінка перших заяв на отримання реєстраційних посвідчень на генеричні лікарські засоби для діючої речовини. Як такий, профіль безпеки лікарського засобу, ймовірно, є достатньо добре охарактеризованим для того, щоб здійснити критичну оцінку та оновити перелік проблем безпеки.

V.B.3. Огляд формату та змісту плану управління ризиками (ПУР)

ПУР складається з семи частин. При поданні ПУР повинен мати відповідну структуру (додаток I ІП 520/2012 [6], додаток 14 до Порядку [2]^N). Частина II ПУР — Специфікація з безпеки підрозділяється на модулі (додаток I ІП 520/2012 [6], додаток 14 до Порядку [2]^N), тому зміст може бути адаптовано до специфіки даного лікарського засобу. А модулі частини II ПУР, як правило, повторюють назви розділів у специфікації з безпеки настанови ІСН E2E [20] (див. додаток до модуля IV ННПФ). Метою модульної структури є полегшення оновлення ПУР; крім того, за певних обставин до певних модулів ПУР можуть застосовуватися скорочені вимоги до змісту (див. V.C.1.1 ННПФ). Однак очікується, що ПУР буде подаватися як єдиний документ, що включає всі модулі та додатки, якщо необхідно.

Огляд частин та модулів ПУР представлено нижче в таблиці V.1 (додаток I ІП 520/2012 [6], додаток 14 Порядку [2]^N).

Таблиця V.1. Огляд частин та модулів ПУР

Інформація, представлена в ПУР, зокрема, в його II частині, повинна бути пропорційною ідентифікованим та потенційним ризикам та залежати від типу лікарського засобу, його ризиків і етапу його життєвого циклу (відповідно до ст. 8(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], положень Порядку [2], положень Порядку проведення експертизи [7]^N).

Ст. 14(2) Регламенту (ЄС) № 1394/2007 [21] передбачає певну структуру для ПУР на високотехнологічні лікарські засоби. Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні розробляти ПУР високотехнологічних лікарських засобів, враховуючи та обговорюючи очікувані потреби в післяреєстраційному спостереженні та звертаючи увагу на особливості цих лікарських засобів. Особливі вимоги до змісту ПУР для високотехнологічних лікарських засобів слід обговорювати з уповноваженим органом перед поданням. Додаткові рекомендації щодо вимог до подальшого спостереження безпеки та ефективності та управління ризиком для високотехнологічних лікарських засобів надається на сайті EMA.

За необхідності рекомендується, щоб ПУР включав усі відповідні лікарські засоби від одного й того самого заявника (власника реєстраційного посвідчення), що містять однакову(і) діючу(і) речовину(и) (тобто ПУР — це документ, створення якого базується на діючій речовині) (ст. 30(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).

Інформація в ПУР повинна бути надана досить докладно, при цьому слід уникати зайвого тексту, що відвертає увагу від основних питань, що слід розглянути для управління ризиками лікарського засобу. Однак у специфікації з безпеки ПУР не повинно бути дублювання даних, що надаються в інших місцях досьє, якщо розділи ПУР не призначені бути спільними модулями з іншими документами, такими як РОЗБ. За необхідності, інформація у ПУР повинна містити консолідований огляд/обговорення з акцентами на найважливіші ризики, що були ідентифіковані або передбачені на підставі доклінічних, клінічних та післяреєстраційних даних, що представлені в інших модулях електронного формату Загального технічного документа (еCTD). Будь-які дані, що включені до ПУР, повинні узгоджуватися з іншими розділами досьє. До ПУР слід включити лінки або посилання на відповідні розділи оглядів та резюме доклінічних та клінічних даних.

Для нової подачі ПУР на лікарські засоби, що реєструються за національною процедурою, з обмеженими даними з безпеки у досьє, цей документ повинен містити відповідні дані з безпеки та обговорення у підтримку обговорення ідентифікації ризику.

Для сприяння відповідності між інформацією, що представлена в досьє та в ПУР, таблиця V.2. вказує на місце розміщення інформації в модулях формату еCTD, що, ймовірно, буде обговорюватися у ПУР. Дані модулів/частин формату еCTD посилаються на подання, що містить ПУР (наприклад заяви на реєстрацію та значні зміни) або на історичні дані, що вже включені до досьє під час попередніх подань.

У контексті централізованої процедури ПУР слід подавати як складову подання формату еCTD; однак для нецентралізованих процедур подання ПУР все ще може бути частиною подання ЗТД. Дані — подання досьє у форматі еCTD у цьому модулі слід читати як формат еСTD або дані/подання CTD, що відповідає типу подання до уповноваженого органу.

Таблиця V.2. Відповідність між модулями ПУР та інформацією в досьє формату еCTD

Тільки основні літературні посилання у ПУР повинні бути включені до додатку 7 ПУР. Це слід зробити у форматі електронних лінків або посилань, якщо вони вже включені в інших модулях досьє у форматі еCTD (див. V.B.10 ННПФ).

Опис частин і модулів ПУР у V.B.4 ННПФ містить вказівки про те, які основні теми повинні бути розкриті в кожному з них. Тим не менш, деякі розділи можуть не мати відношення до всіх лікарських засобів, та можуть існувати додаткові теми, що повинні бути включені, але вони не згадуються у цих вказівках. ПУР є частиною наукового досьє лікарського засобу, тому має бути науково обґрунтованим і не повинен включати жодних елементів рекламного характеру.

До вступного розділу ПУР слід включити таку адміністративну інформацію:

• дату закриття бази даних для поточного ПУР;
• дата остаточного підписання та номер версії ПУР;
• перелік усіх частин та модулів. Для оновлень ПУР у цьому розділі слід у табличному форматі зазначати номер версії модулів та дату схвалення. Коментар високого рівня стосовно обґрунтування створення нової версії слід включити для значних змін, що вносяться до кожного модуля;
• доказ контролю з боку УОВФ не вимагається для версій, що подані на оцінку. Реальний підпис УОВФ або доказ, що ПУР переглядався та схвалювався УОВФ, слід включити до заключної схваленої версії документа; для подання досьє у форматі еCTD це буде ПУР з послідовністю процедури останнього досьє у форматі еCTD (наприклад послідовністю закриття). Доказ контролю УОВФ може мати форму заяви, що УОВФ заявника (власника реєстраційного посвідчення) переглянула та схвалила ПУР та електронний підпис знаходиться у файлі.

V.B.4. Частина I ПУР «Загальна інформація про лікарський(і) засіб (засоби)»

Дана частина повинна містити адміністративну інформацію щодо ПУР та огляду лікарського(их) засобу(ів). Представлена інформація повинна бути актуальною та точною в контексті поточної заяви. Інформація повинна включати:

дані щодо діючої речовини:

• назва діючої(их) речовини(н);
• фармакотерапевтична(і) група(и) (Код АТХ);
• найменування:
  • заявника — для ПУР, що подані для здійснення післяреєстраційних процедур;
  • заявника — для заяв на реєстрацію;
  • або
• для заяв за процедурою взаємного визнання/децентралізованою процедурою: найменування очікуваного майбутнього власника реєстраційного посвідчення у референтній державі ЄС, якщо відомо на момент подання заяви;
• лікарський(і) засіб(засоби), на який(і) поширюється ПУР;
• процедура, за якої проходить реєстрація (централізована, взаємне визнання, децентралізована, національна);
• торговельна(і) назва(и) в Європейській економічної зоні (далі — ЄЕЗ), України;
• короткий опис лікарського засобу, включаючи:
  • хімічний клас;
  • коротке викладення механізму дії;
  • важлива інформація про склад (наприклад, походження діючої речовини біологічних лікарських засобів, відповідні ад’юванти або домішки вакцин);
• лінк (посилання) у eCTD на запропоновану інформацію про лікарський засіб, якщо необхідно;
• показання: схвалені та запропоновані (якщо ПУР подається з розширенням/обмеженням показання);
• дозування (стисла інформація — тільки та, що стосується основної популяції; не дублювання розділу короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування^N);
• лікарські форми та сили дії;
• чи є цей лікарський засіб предметом додаткового моніторингу в ЄС/Україні^N (у висновку до заяви на отримання первинної реєстрації або з оновленнями ПУР).

V.B.5. Частина II ПУР «Специфікація з безпеки»

Метою специфікації з безпеки є забезпечення адекватного огляду профілю безпеки лікарського(х) засобу(ів), із акцентом на ті аспекти, що потребують подальших заходів з управління ризиками. Вона повинна містити резюме важливих ідентифікованих ризиків лікарського засобу, важливих потенційних ризиків та відсутньої інформації. У цій частині слід також розглянути, які популяції перебувають під потенційним ризиком (де лікарський засіб буде застосовуватися за схваленим або за не схваленим показанням), а також будь-які невирішені питання з безпеки, що обґрунтовують подальші дослідження для кращого розуміння співвідношення користь/ризик у післяреєстраційний період. У ПУР специфікація з безпеки є основою для плану з фармаконагляду та плану заходів з мінімізації ризиків.

Специфікація з безпеки містить вісім модулів ПУР, з яких модулі ПУР CI–CV, CVII та CVIII відповідають заголовкам специфікації з безпеки настанови ІСН E2E [20]. Модуль CVI ПУР включає додаткові елементи, що будуть необхідні для подання в ЄС/Україні^N.

Хоча елементи, що описані у V.B.5.2.–V.B.5.9 ННПФ, є лише керівництвом, рекомендується, щоб заявники (власники реєстраційних посвідчень) додержувалися наданої структури при складанні специфікації з безпеки.

Деталі певних вимог до заяв на отримання першої реєстрації включені до V.C.1.1 ННПФ.

V.B.5.1. Загальні питання стосовно генеричних лікарських засобів та високотехнологічних лікарських засобів

V.B.5.1.1. Генерики

Для генеричних лікарських засобів очікується, що специфікація з безпеки є такою самою, як специфікація з безпеки у референтного лікарського засобу або в інших генеричних лікарських засобів, для яких є ПУР. Якщо існують відмінності між схваленими ПУР на такі лікарські засоби, тоді заявник, як очікується, повинен запропонувати та обґрунтувати найбільш відповідну специфікацію з безпеки для свого лікарського засобу. У виняткових випадках заявник на новий генеричний лікарський засіб може додавати або видаляти проблеми з безпеки порівняно з профілем безпеки референтного лікарського засобу, якщо це відповідно обґрунтовано (наприклад, коли є додаткове нове розуміння поточного профілю безпеки або коли існують відмінності у характеристиках лікарського засобу порівняно з референтним лікарським засобом, наприклад, існує ризик, що пов’язаний з допоміжною речовиною, що наявна лише в певних лікарських засобах, які містять одну й ту саму діючу речовину).

V.B.5.1.2. Високотехнологічні лікарські засоби

Відповідно до Регламенту (ЄC) № 1394/2007 [21] та положень Порядку проведення експертизи [7]^N певні лікарські засоби класифікуються в ЄС та Україні^N як високотехнологічні. Ці лікарські засоби охарактеризовані повною мірою у вказаних вище документах, проте в широкому сенсі включають:

• генно-інженерні лікарські засоби;
• препарати соматоклітинної терапії;
• продукти тканинної інженерії.

Внаслідок властивостей цих лікарських засобів при їх застосуванні можуть виникнути ризики, що не завжди мають місце при прийомі інших лікарських засобів, включаючи ризики для живого донора, ризики трансформації зародкової лінії та передачі векторів. Ці ризики слід враховувати при розробці специфікації з безпеки для високотехнологічних лікарських засобів (див. V.B.5.8 ННПФ).

V.B.5.2. Частина II ПУР, Модуль CI «Епідеміологія показань до застосування та цільова(і) популяція(ї)»

Цей модуль ПУР повинен включати інформацію про такі епідеміологічні показники захворювання, як захворюваність, поширеність, наслідки хвороби-мішені без лікування. Також тут слід зазначити відповідні супутні захворювання і, якщо це важливо для оцінки безпеки та управління ризиками, урахувати вік, стать, расову та/або етнічну належність популяції. Також слід описати фактори ризику виникнення хвороби та основні існуючі варіанти лікування. Акцент повинен бути зроблений на епідеміології зареєстрованого показання для застосування в ЄС та в Україні^N. Слід обговорити відмінності в епідеміології у різних регіонах (у випадку, коли епідеміологія показань відрізняється залежно від регіону).

Цей розділ також повинен описувати значущі побічні явища, що слід передбачити у цільовій популяції без лікування в ЄС та в Україні^N (фоновий рівень побічного явища)^N, їх частоту та характеристики. Текст повинен допомогти у передбаченні та тлумаченні будь-яких потенційних сигналів та в ідентифікації можливостей для мінімізації ризику. У тексті слід додержуватися чіткості, він не повинен включати жодних елементів рекламного характеру.

V.B.5.3. Частина II, Модуль CII «Доклінічна частина специфікації з безпеки»

У цьому модулі ПУР повинно бути представлене резюме важливих висновків щодо безпеки лікарського засобу за даними доклінічних досліджень, наприклад:

• токсичність (основні проблеми, що виявлені в дослідженнях токсичності при повторному введенні дози, репродуктивна/пренатальна токсичність, генотоксичність, канцерогенність);
• загальна фармакологія (наприклад, вплив лікарського засобу на стан серцево-судинної системи, у тому числі ймовірність пролонгації інтервалу Q–T, на нервову систему тощо);
• інша інформація або дані, що стосуються токсичності.

Що представлятиме собою важливий висновок щодо безпеки лікарського засобу за даними доклінічних досліджень, буде залежати від лікарського засобу, цільової популяції та досвіду застосування інших аналогічних сполук чи лікарських засобів або методів лікування, що належать до одного та того самого класу. Зазвичай також мають бути розглянуті значні особливості токсичної дії (за системою органів-мішеней) і значущість отриманих даних для застосування у людей. Крім того, аспекти якості, якщо вони мають відношення до безпеки (наприклад, генотоксичні домішки), також слід розглянути. Якщо лікарський засіб призначений для застосування у жінок дітородного віку, необхідно докладно представити дані щодо репродуктивної та пренатальної токсичності, а також інформацію щодо наслідків від прийому цього лікарського засобу в цій популяції. Коли за висновками з безпеки на підставі даних доклінічних досліджень може бути виявлений важливий ризик для цільової популяції, він повинен бути включений у якості проблеми з безпеки до модулю CVIII ПУР. Коли висновки з безпеки на підставі даних доклінічних досліджень не вважаються важливими для людини, необхідно надати коротке роз’яснення. Відповідно, їх не потрібно вносити до висновку з безпеки, а також до модулів CVII та CVIII ПУР у якості проблеми з безпеки.

Якщо на підставі оцінки доклінічних або клінічних даних вважаються обґрунтованими додаткові доклінічні дослідження та вони запропоновані в якості складової плану фармаконагляду, це слід стисло обговорити в даному розділі.

Заключні висновки щодо цього розділу, якщо це доцільно, слід відобразити в модулі CVII та в модулі CVIII ПУР.

Зміст цього розділу слід оцінювати з часом на актуальність. Очікується, що в післяреєстраційний період цей розділ буде оновлюватися тільки коли нові доклінічні дані впливатимуть на оцінку проблем безпеки. Проблеми безпеки, що ідентифіковані на підставі доклінічних даних, які згодом втрачатимуть значення та/або не підтвердилися при отриманні достатнього відповідного досвіду та доказів у післяреєстраційний період, можна видалити з переліку проблем безпеки.

V.B.5.4. Частина II ПУР, модуль CIII «Експозиція пацієнтів, залучених до клінічних випробувань»

У цьому модулі ПУР для оцінки обмежень бази даних з безпеки застосування лікарського засобу у людини слід представити стислу інформацію про пацієнтів, які брали участь у клінічних випробуваннях. Необхідно надати у відповідному форматі (наприклад у вигляді таблиць/графіків) на час подання первинного ПУР або у випадку його значного оновлення, у результаті отримання нових даних про експозицію, що вивчалася під час клінічних досліджень (наприклад при новому показанні). Зміст цього розділу слід оцінювати на актуальність з часом та за відсутності нових значущих даних стосовно експозиції пацієнтів, залучених до клінічних випробувань, не потрібно вносити зміни до цього розділу.

Розмір досліджуваної популяції повинен бути вказаний із зазначенням як кількості пацієнтів, так і, за необхідності, тривалості часу, протягом якого пацієнти приймали лікарський засіб. Ці дані слід розподіляти за відповідними категоріями). Розподіл, як правило, відбувається за наступними категоріями:

• вік і стать;
• показання;
• доза;
• інші категорії розподілу слід застосовувати, коли це додає важливої інформації з метою планування управління ризиком (наприклад етнічне походження).

У педіатричній віковій групі дані повинні бути розподілені за категоріями (наприклад згідно з настановою ICH-E11⁹); аналогічно, дані про літніх пацієнтів повинні бути розподілені за категоріями цієї цільової популяції (наприклад 65–74 років, 75–84 і 85 років і старше).

Якщо це не доцільно, дані не потрібно надавати за окремим випробуванням — їх слід об’єднати. Підсумки повинні бути передбачені для кожної таблиці/графіка в залежності від обставин. Якщо пацієнти брали участь більше ніж в одному випробуванні(дослідженні) (наприклад відкрите подовжене дослідження після закінчення основного випробування), вони повинні бути включені до таблиці за віком/статтю/етнічним походженням тільки 1 раз. У разі розходжень між даними таблиць щодо загальної кількості пацієнтів, таблиці повинні супроводжуватися поясненнями щодо причин розбіжностей.

Якщо ПУР подається із заявою на нове показання, нову лікарську форму або шлях введення, дані клінічного дослідження, специфічні для даної заяви, необхідно представити окремо на початку модуля, а також як зведені дані за всіма показаннями.

V.B.5.5. Частина II ПУР, модуль CIV «Популяції, які не вивчалися під час клінічних випробувань»

У цьому модулі ПУР слід надати опис популяцій, які розглядаються у зв’язку з відсутньою інформацією.

У разі наявності та за необхідності слід надати інформацію про експозицію особливих популяцій або її відсутність (наприклад, вагітні, жінки, які годують груддю, пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти з печінковою недостатністю або серцевою недостатністю, популяції із значимим генетичним поліморфізмом, пацієнти з ослабленим імунітетом та популяції різного етнічного походження). За наявності інформації слід зазначати ступінь печінкової або серцевої недостатності, а також тип генетичного поліморфізму.

Якщо очікується, що лікарський засіб застосовуватиметься в популяціях, що не вивчалися у дослідженнях, та якщо існує наукова підстава підозрювати інший профіль безпеки, але наявної інформації недостатньо для визначення, може чи не може застосування лікарського засобу за цих обставин становити проблему безпеки, тоді це слід включити як відсутню інформацію до ПУР. Популяції, які виключалися з програми клінічних випробувань, слід розцінювати як відсутню інформацію, тільки коли вони мають значення для схваленого та запропонованого показання, тобто «за показаннями», та якщо застосування лікарського засобу у таких популяціях може бути пов’язане з ризиками клінічного значення. При обговоренні відмінностей між цільовими популяціями та тими, які вивчалися у клінічних випробуваннях, слід зазначити, що деякі відмінності можуть мати місце скоріше через умови проведення випробування (наприклад лікарня або загальна практика), ніж через визначені критерії включення/виключення. Коли такі популяції розглядаються як «відсутня інформація», тоді модуль CIV ПУР повинен включати обговорення відповідних субпопуляцій.

Якщо існує доказ, що застосування у виключених популяцій пов’язане з небажаним клінічним наслідком, тоді такий наслідок слід включити як важливий (потенційний) ризик.

V.B.5.6. Частина II ПУР, модуль CV «Післяреєстраційний досвід»

Якщо післяреєстраційні дані отримані на підставі післяреєстраційного досвіду в інших регіонах поза ЄС, коли лікарський засіб вже зареєстрований, або на підставі інших зареєстрованих лікарських засобів, що містять таку саму діючу речовину, від того ж самого заявника (власника реєстраційного посвідчення), дані слід обговорити у цьому модулі ПУР.

Слід надавати тільки огляд досвіду в післяреєстраційний період, що корисний для планування управління ризиками. Цей модуль не призначений для дублювання інформації з РОЗБ.

Крім того, обговорення того, як лікарський засіб застосовується на практиці згідно із затвердженими показаннями та за незатвердженими показаннями, включаючи застосування у певних популяціях, що згадані в модулі CIV ПУР можна також включити, якщо це має значення для обговорення ідентифікації ризику в модулі CVII ПУР.

Коли це необхідно та має значення для обговорення у модулі CVII, дані про застосування на ринках поза ЄС, Україною^N за показаннями, що не зареєстровані в ЄС, Україні^N, також слід резюмувати та обговорити наслідки для затвердження таких показань в ЄС, Україні^N.

V.B.5.7. Частина II ПУР, модуль CVI «Додаткові вимоги України, ЄС до специфікації з безпеки»

Крім питань безпеки, розгляд яких вимагається у настанові ІСН E2E [20] (див. додаток IV ННПФ), у ПУР слід розглянути такі проблеми: потенціал для зловживання та застосування лікарського засобу у протиправних цілях та, якщо необхідно, запропоновані заходи з мінімізації ризиків, наприклад, обмежений розмір пакування, програми контрольованого доступу, особливий медичний рецепт (ст. 71(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], додаток 14 до Порядку [2]^N) (див. також V.B.8 ННПФ).

V.B.5.8. Частина II ПУР, модуль CVII «Ідентифіковані та потенційні ризики»

У цьому модулі ПУР при обговоренні слід приділити увагу ідентифікації важливих ідентифікованих та важливих потенційних ризиків та відсутній інформації (тобто проблемам безпеки).

Вважається, що такі питання безпеки, що виникли внаслідок певних ситуацій/джерел даних, представляють особливий інтерес при обговоренні ідентифікації ризику у модулі CVII ПУР, їх слід обговорювати, коли вони призводять до ризиків лікарського засобу:

• потенційна шкода від передозування, навмисного чи випадкового, наприклад, у випадках, коли існує вузький терапевтичний інтервал, або потенціал для значної дозозалежної токсичності, та/або коли існує високий ризик навмисного передозування у популяції, що лікується (наприклад при депресії). Коли шкода від передозування виникає під час клінічних випробувань, це слід прямо зазначити та, якщо необхідно, важливі ризики внаслідок передозування слід включити як проблему безпеки до модулю CVIII ПУР, а відповідні заходи з мінімізації ризику запропонувати в частині V ПУР;
• потенціал для ризиків внаслідок медичних помилок, що визначаються як будь-яка ненавмисна помилка у процесі лікування, що призводить або має потенціал призвести до нанесення шкоди пацієнту. Медичні помилки, що приводять до важливих ризиків, виявлених у процесі розробки лікарського засобу, включаючи клінічні випробування, слід обговорити, а також надати інформацію про помилки, їх потенційну(і) причину(и) та можливі заходи для їх усунення. Якщо необхідно, слід вказати, як ці помилки враховані в дизайні кінцевого продукту. Додаткові рекомендації щодо медичних помилок надаються в Посібнику з належної практики мінімізації ризиків та запобігання медичним помилкам, додаток 2 — Характеристики дизайну, що слід враховувати для зниження ризику медичної помилки¹⁰, що включає широкий перелік можливих медичних помилок і наслідки для пацієнтів. Важливі ризики, пов’язані з медичними помилками у післяреєстраційний період слід обговорити в оновленому ПУР та запропонувати шляхи зменшення їх виникнення;
• потенціал для передачі збудника інфекції внаслідок характеру процесу виробництва чи використовуваних матеріалів. Для живих атенуйованих вакцин будь-який потенціал передачі мутованого живого вакцинного вірусу, а також потенціал розвитку хвороби в осіб з ослабленим імунітетом, які контактували з вакциною (щепленою особою), слід обговорити, щоб розглядати їх як можливі потенційні ризики;
• потенціал для застосування не за показаннями, коли передбачаються відмінності у проблемах безпеки між цільовою популяцією та популяцією, у якій не схвалювалося застосування лікарського засобу, з метою включення до специфікацій з безпеки потенційних ризиків, що виникають внаслідок застосування за незареєстрованими показаннями;
• якщо важливий ідентифікований або потенційний ризик, що є загальним для інших лікарських засобів, що належать до однієї фармакологічної групи, не вважається важливим ідентифікованим або важливим потенційним ризиком для даного лікарського засобу, докази, що це підтверджують, повинні бути представленні та обговорені;
• важливі ризики, що пов’язані з ідентифікованими та потенційними фармакокінетичними та фармакодинамічними видами взаємодії, слід обговорити у зв’язку з підходами до лікування певної хвороби/стану та застосуванням лікарських засобів, що, як правило, застосовуються у цільовій популяції. Слід резюмувати докази, що підтверджують взаємодію та можливий механізм, обговорити потенційні ризики для здоров’я для різних показань та популяцій, а також описати плани для додаткової характеристики та мінімізації ризиків. Важливі ризики, що виникають внаслідок взаємодій, слід включити як проблему безпеки;
• ризики у вагітних та жінок, які годують груддю, наприклад, тератогенна дія лікарського засобу — пряма або опосередкована дія через дію на сперму. Рекомендації щодо методів контрацепції можна розглядати як заходи з мінімізації ризиків. Додаткову настанову з управління ризиками у випадку розгляду експозиції ембріона/плода, які зазнали впливу лікарських засобів з тератогенною дією можна знайти у модулі III та Модулі XVI ННПФ;
• вплив на репродуктивну функцію — слід розглянути відповідні заходи з мінімізації ризиків, наприклад, рутинні повідомлення про ризики та/або додаткові заходи, що рекомендують збереження репродуктивної функції: кріоконсервацію сперми у чоловіків, а також кріоконсервацію ембріонів та яйцеклітин у жінок;
• ризики, пов’язані з утилізацією лікарських засобів після їх використання (наприклад, трансдермальні пластирі із залишками діючої речовини або залишки засобів для радіоактивних діагностичних заходів);
• ризики, пов’язані процедурою введення (наприклад ризики внаслідок застосування медичного пристрою (несправність, яка впливає на дозу, що вводиться, ризик мінливості при складних техніках введення);
• питання безпеки для педіатричної популяції, що є особливими причинами занепокоєння щодо застосування в педіатричні популяції, як описано в розділі 5 додатку I висновку щодо плану педіатричних досліджень (Потенційні питання безпеки/ефективності при довготривалому застосуванні у зв’язку із застосуванням у педіатричній популяції для врахування у ПУР/діяльності, що пов’язана з фармаконаглядом).

Для ПУР на високотехнологічні лікарські засоби заявники повинні також розглянути можливі особливі ризики при створенні специфікації з безпеки (див. Керівництво з наступного контролю безпеки та ефективності — управління ризиком високотехнологічних лікарських засобів¹¹).

V.B.5.8.1. Частина II ПУР, розділ модулю CVII «Ідентифікація проблем безпеки при первинному поданні ПУР»

Цей розділ ПУР повинен містити первинну ідентифікацію проблем безпеки, також очікується, що дані будуть вноситися до нього при первинному поданні ПУР: на час подання заяви на реєстрацію або в післяреєстраційний період (тобто для зареєстрованих лікарських засобів, у яких раніше не було ПУР).

Очікується, що цей розділ буде «заблокованим» та не буде змінюватися після схвалення первинного ПУР.

V.B.5.8.1.a. Частина II ПУР, розділи модулю CVII «Ризик, що вважається важливим для включення у перелік проблем з безпеки» та «Ризик, що не вважається важливим для включення у перелік проблем з безпеки»

У цьому розділі ПУР слід узагальнити та обговорити таку інформацію:

• серйозність ризику;
• частоту виникнення ризику;
• вплив ризиків на співвідношення користь/ризик.

Для ризиків, що не віднесені до проблем безпеки, інформацію можна групувати за причинами їх невключення як проблем з безпеки.

V.B.5.8.2. Частина II ПУР, розділ модулю CVII «Нові проблеми з безпеки та перекласифікація при поданні оновленого ПУР»

У післяреєстраційний період очікується, що нові ідентифіковані та потенційні ризики лікарського засобу, що представлені в розділі безпеки досьє (наприклад, з оцінкою сигналу, регулярною оцінкою співвідношення користь/ризик або процедурами внесення змін щодо безпеки) разом з оцінкою того, чи слід вважати ризики важливими та додавати їх до специфікації з безпеки в ПУР. Це обговорення не слід дублювати в ПУР, але докладні дані стосовно будь-якого нового важливого ідентифікованого або потенційного ризику слід включати до розділу ПУР, що описаний у V.B.5.8.3 ННПФ.

Коли важливий ідентифікований або потенційний ризик або відсутня інформація перекласифікується або видаляється, у цьому розділі ПУР слід надати обґрунтування з відповідним посиланням на дані з безпеки. Інформація, що включена до цього розділу, може мати форму заяви, що описує попередній регуляторний запит з посиланням на процедуру, у межах якої такий запит був сформульований.

V.B.5.8.3. Частина II ПУР, розділ модулю CVII «Детальна інформація про важливі ідентифіковані ризики, важливі потенційні ризики та відсутню інформацію»

Для ПУР, що містять різні лікарські засоби, якщо існують значні відмінності між лікарськими засобами (наприклад, засоби з фіксованою комбінацією доз), доцільно надати роз’яснення, якого самого лікарського засобу стосуються відповідні проблеми з безпеки.

Цей розділ ПУР є застосовним на всіх стадіях життєвого циклу лікарського засобу.

Представлення даних про важливі ідентифіковані ризики та важливі потенційні ризики:

• найменування ризику (із застосуванням термінів MedDRA, якщо доцільно);
• потенційний механізм;
• джерело(а) і сила доказів (тобто, наукова база для припущення причинно-наслідкового зв’язку);
• характеристика ризику: наприклад, частота, абсолютний ризик, ступінь тяжкості, зворотність, довгострокові наслідки, вплив на якість життя;
• фактори ризику та групи ризику (у тому числі фактори пацієнта, доза, період наявності ризику, адитивні чи синергічні чинники);
• можливість запобігання (тобто передбачуваність ризику; чи були ідентифіковані фактори ризику, що можна зменшити за допомогою рутинних або додаткових заходів з мінімізації ризиків, окрім загальної інформованості завдяки застосування інформації про лікарський засіб; можливість виявлення на ранній стадії, що може знизити серйозність);
• вплив на співвідношення користь/ризик лікарського засобу;
• вплив на громадське здоров’я (наприклад, абсолютний ризик відносно розміру цільової популяції та, отже, реальної кількості уражених, або сукупний наслідок на рівні популяції).

Представлення даних щодо відсутньої інформації:

• найменування відсутньої інформації (із застосуванням термінів MedDRA, якщо доцільно);
• доказ, що, за очікуваннями, профіль безпеки буде відрізнятися від профілю безпеки у загальній цільовій популяції;
• за необхідності, опис популяції, що потребує додаткової характеристики, або опис ризику, що очікується у популяції, яка не вивчалася.

V.B.5.9. Частина II ПУР, модуль CVIII «Резюме проблем з безпеки»

У цьому модулі ПУР слід надати перелік проблем безпеки, розподілений за такими категоріями:

• важливі ідентифіковані ризики;
• важливі потенційні ризики;
• відсутня інформація.

V.B.6. Частина III ПУР «План з фармаконагляду (включаючи післяреєстраційні дослідження з безпеки)»

Мета плану з фармаконагляду в частині III — надати огляд та обговорити, яким чином заявник/власник реєстраційного посвідчення планує в подальшому характеризувати проблеми безпеки, зазначені у специфікації з безпеки. У цій частині ПУР надається структурований план, призначений для:

• дослідження того, чи підтверджується потенційний ризик як ідентифікований або спростований ризик;
• подальшої характеристики проблем з безпеки, у тому числі ступеню тяжкості, частоти виникнення та факторів ризику;
• опису того, яким чином буде відбуватися пошук відсутньої інформації;
• оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків.

План з фармаконагляду не включає заходи щодо зменшення, запобігання чи полегшення ризиків; вони обговорюються в частині V ПУР.

План з фармаконагляду повинен базуватися на проблемах з безпеки, що резюмовані в модулі CVIII II частини ПУР «Специфікації з безпеки», він повинен бути пропорційним користі та ризикам лікарського засобу. На ранніх етапах створення ПУР рекомендується проводити обговорення між уповноваженими органами та заявником (власником реєстраційного посвідчення) з метою з’ясування, чи потрібні додаткові заходи з фармаконагляду, якщо потрібні, то які саме, за узгодження основних етапів. Заходи з фармаконагляду можна розподілити на рутинні та додаткові заходи.

V.B.6.1. Частини III ПУР, розділ «Рутинні заходи з фармаконагляду»

Рутинна діяльність з фармаконагляду — це мінімальний комплекс заходів, що вимагаються для всіх лікарських засобів, що представлені в Директиві 2001/83/ЄС [1], Регламенті (ЄС) № 726/2004 [5] та положеннях Порядку [2]^N. Виявлення сигналу, яке є частиною рутинного фармаконагляду, є важливим елементом в ідентифікації нових ризиків для всіх лікарських засобів. У ПУР не потрібно повторювати опис цих заходів, який наданий у МФСФ.

Національні уповноважені органи, в Україні — Центр^N можуть надавати рекомендації щодо специфічних видів діяльності, пов’язаних зі збором, співставленням, оцінкою та наданням спонтанних повідомлень про побічні реакції, що відрізняються від звичайних вимог до рутинного фармаконагляду (див. модуль I ННПФ). Якщо такі рекомендації включають реєстрацію результатів тестів (у тому числі в структурованому форматі), що є частиною рутинної клінічної практики для пацієнта, у якого виникла побічна реакція, то дану вимогу слід розглядати як рутинну. У таких випадках у розділі щодо рутинного фармаконагляду у плані з фармаконагляду необхідно пояснити, як заявник (власник реєстраційного посвідчення) модифікуватиме свою рутинну діяльність з фармаконагляду на виконання будь-яких спеціальних рекомендацій PRAC, CHMP, CMDh та національного уповноваженого органу, Центру^N щодо рутинного фармаконагляду.

Однак, якщо рекомендація передбачає надання зразків тканини або крові на аналіз до спеціальної лабораторії (наприклад для тестування на антитіла), що не передбачено звичайною клінічною практикою, то це буде додатковою діяльністю з фармаконагляду.

У цьому розділі ПУР слід описувати тільки ту рутинну діяльність з фармаконагляду, що здійснюється додатково понад надання повідомлень про побічні реакції та виявлення сигналу.

V.B.6.1.1. Спеціальні анкети для подальшого відстеження побічних реакцій

Якщо від заявника (власника реєстраційного посвідчення) вимагається або він планує використовувати спеціальні анкети для отримання структурованої інформації про повідомлені підозрювані побічні реакції, що викликають особливий інтерес, застосування цих матеріалів слід описувати в розділі щодо рутинних заходів з фармаконагляду, а копії форм таких анкет необхідно надавати в додатку 4 ПУР.

Не виключено, що в інтересах громадського здоров’я такі опитувальники будуть використовуватися різними заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) з мінімальними змінами формату анкети. У такий спосіб можна буде отримати максимум корисних даних стосовно однакових побічних явищ, що дозволить глибоко їх дослідити, проаналізувати прийняття відповідних регуляторних рішень. Одночасно такий підхід зменшить навантаження на працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою. Тому власникам реєстраційних посвідчень суворо рекомендується обмінюватися інформацією про структуру та зміст своїх анкет на вимогу інших власників реєстраційних посвідчень.

V.B.6.1.2. Інші форми рутинних заходів з фармаконагляду

У цьому розділі слід надавати опис інших запланованих форм рутинних заходів з фармаконагляду, наприклад, якісний опис посиленої системи пасивного нагляду, порівняльні аналізи, того, що спостерігається, та що очікується, зведені огляди побічних явищ, що викликають особливий інтерес.

V.B.6.2. Частина III ПУР, розділ «Додаткові заходи з фармаконагляду»

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен перерахувати у цьому розділі ПУР свої заплановані додаткові заходи з фармаконагляду, докладно зазначаючи, яку інформацію очікується зібрати, що зможе призвести до більш інформованого розгляду співвідношення користь/ризик.

Додатковими заходами з фармаконагляду є діяльність, пов’язана з фармаконаглядом, що не вважається рутинною. Це можуть бути доклінічні дослідження, клінічні випробування або неінтервенційні дослідження. Наприклад, це може бути довготривале спостереження за пацієнтами з популяції клінічного випробування або когортного дослідження для забезпечення додаткового вивчення характеристики довгострокової безпеки лікарського засобу. Коли існують будь-які сумніви стосовно потреби в додаткових заходах з фармаконагляду, слід розглянути питання проведення консультації з уповноваженим органом.

Метою досліджень у плані з фармаконагляду є ідентифікація та характеристика ризиків, збір додаткових даних, де існують прогалини в необхідній інформації або оцінка ефективності додаткових заходів з мінімізації ризиків. Вони повинні стосуватися проблем безпеки, що ідентифіковані у специфікації з безпеки, бути здійсненними та не повинні включати жодного елементу рекламного характеру.

Дослідження, що включені до плану з фармаконагляду, слід планувати та проводити згідно з існуючим відповідним законодавством, а також рекомендаціями, що дані в модулі VIII ННПФ.

Протоколи дослідження можна включати для оцінки при оновлені ПУР тільки, коли дослідження включені до плану з фармаконагляду, та уповноважений орган вимагав подання протоколів. Проаналізовані та затверджені протоколи для досліджень, що включені до плану з фармаконагляду, слід надавати в додатку 3 — частина С ПУР. Протоколи завершених досліджень слід видалити з додатку 3 ПУР, як тільки заключні звіти про дослідження будуть подані до уповноваженого органу для оцінки, а дослідження видалено з плану з фармаконагляду (див. V.B.10.3).

Етапи подання заключного звіту про дослідження до уповноваженого органу слід включити для всіх досліджень, що внесені до плану з фармаконагляду.

Заявники (власники реєстраційного посвідчення) можуть також надавати до ЕМА або національних уповноважених органів протоколи післяреєстраційних досліджень з безпеки (PASS) для отримання наукової консультації.

V.B.6.3. Частина III ПУР, розділ «Зведена таблиця додаткових заходів з фармаконагляду»

Цей розділ ПУР описує заходи з фармаконагляду, спрямовані на виявлення та характеристику ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Деякі з таких заходів можуть бути умовою видачі реєстраційного посвідчення, оскільки є ключовими для співвідношення користь/ризик лікарського засобу (дослідження категорії 1 у плані з фармаконагляду), або тому, що вони є спеціальними зобов’язаннями в контексті реєстраційного посвідчення, що видається за умови виконання певних зобов’язань, або реєстраційного посвідчення, що видається за виняткових обставин (дослідження категорії 2 у плані з фармаконагляду). Якщо таким зобов’язанням є проведення неінтервенційного післяреєстраційного дослідження з безпеки, воно буде контролюватися, як описано у статтях 107(m)–107(q) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положеннях Порядку [2]^N, та матиме формат і зміст, що визначені в додатку III ІП 520/2012 [6], додатку 15 до Порядку [2]^N (див. модуль VIII ННПФ).

Інші дослідження можуть вимагатися у ПУР для дослідження проблем з безпеки або для оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків. Такі дослідження, що включені до плану з фармаконагляду, також мають юридичну силу (дослідження категорії 3 у плані фармаконагляду). Зведена таблиця плану з фармаконагляду повинна бути складена таким чином, щоб для всіх зацікавлених сторін було зрозуміло, до якої категорії відноситься захід у плані з фармаконагляду (див. Таблицю V.3.).

Таблиця V.3. Атрибути додаткових заходів з фармаконагляду

*Клінічні інтервенційні дослідження, що проводяться відповідно до нормативно-правових вимог Директиви 2001/20/ЄC [15], положень Порядку проведення клінічних випробувань^N [16]. Доклінічні інтервенційні дослідження є предметом правових та етичних норм, що стосуються захисту лабораторних тварин та належної лабораторної практики.

Дослідження, що вимагаються законодавством країн, що не знаходяться на території ЄС, не слід включати до ПУР, якщо вони не є умовою видачі реєстраційного посвідчення, або як спеціальне зобов’язання, або не вимагаються EMA або національним уповноваженим органом, або МОЗ, або Центром^N. Дослідження, що не вимагаються EMA або національним уповноваженим органом, не слід включати до плану з фармаконагляду в ПУР. Це не завдає шкоди в аспекті проблем з безпеки, що виявлені під час будь-яких таких досліджень, про які слід звітувати відповідно до застосовного законодавства.

Для генеричних лікарських засобів план з фармаконагляду відображатиме незадоволені потреби в дослідженнях з фармаконагляду на момент їх реєстрації. У деяких випадках проведення поточних або запланованих післяреєстраційних досліджень з безпеки для оригінального лікарського засобу також буде вимагатися для генеричних лікарських засобів (наприклад повинні існувати реєстри для включення більшості/усіх пацієнтів, яких лікують лікарським засобом, чи то генеричним, чи то оригінальним. Якщо необхідно, заявникам (власникам реєстраційних посвідчень) рекомендовано проведення спільного післяреєстраційного дослідження з безпеки, наприклад, у випадку ведення спільних реєстрів, або коли в результаті розгляду проблеми рекомендовано проведення післяреєстраційного дослідження з безпеки для всіх зареєстрованих лікарських засобів, що містять певну діючу речовину, при певному показанні.

V.B.7. Частина IV ПУР «Плани післяреєстраційних досліджень ефективності»

Ця частина ПУР повинна включати перелік післяреєстраційних досліджень ефективності, що є умовою видачі реєстраційного посвідчення або, коли вони є спеціальними зобов’язаннями при видачі реєстраційного посвідчення, що видається за умови виконання певних зобов’язань, або за умови його видачі за виняткових обставин. Якщо жодні такі дослідження не вимагаються, частину IV ПУР можна не заповнювати.

V.B.8. Частина V ПУР «Заходи з мінімізації ризиків (включаючи оцінку ефективності заходів з мінімізації ризиків)»

У частині V ПУР слід надати докладну інформацію про заходи з мінімізації ризику, що вживатимуться для зниження ризиків, що пов’язані з відповідними проблемами з безпеки.

Для окремих лікарських засобів, що містять одну й ту ж саму діючу речовину, що мають значні відмінності у показаннях або цільових популяцій, може бути прийнятним мати план з мінімізації ризиків, специфічний для кожного лікарського засобу, тобто лікарські засоби з різними показаннями для застосування мають різні проблеми з безпеки, що пов’язані з цим; лікарські засоби, ризики яких відрізняються відносно цільової популяції; лікарські засоби з різною категорією відпуску пацієнтам можуть мати окремі плани з мінімізації ризиків.

Потребу у продовженні заходів з мінімізації ризиків слід переглядати на регулярній основі, а також оцінювати ефективність заходів з мінімізації ризиків (див. V.B.8 ННПФ). Настанова із заходів мінімізації ризиків та оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків надається у модулі XVI ННПФ та у Додатку I — Навчальні матеріали модулю XVI ННПФ.

Рутинні заходи з мінімізації ризиків

Рутинними заходами з мінімізації ризиків є заходи, що застосовуються до кожного лікарського засобу. Вони стосуються:

• короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування лікарського засобу^N;
• маркування (наприклад первинне та вторинне пакування);
• листка-вкладки;
• розміру(ів) пакування;
• умов відпуску лікарського засобу.

Навіть саме формулювання може відігравати важливу роль у мінімізації ризику лікарського засобу.

Коротка характеристика лікарського засобу/інструкція для медичного застосування лікарського засобу^N та листок-вкладка

Коротка характеристика лікарського засобу/інструкція для медичного застосування лікарського засобу^N та листок-вкладка — важливі інструменти з мінімізації ризику, оскільки вони являють собою контрольований і стандартизований формат для інформування про лікарський засіб працівників з медичною та фармацевтичною освітою і пацієнтів. Настанова щодо короткої характеристики лікарського засобу містить інструкції щодо представлення даної інформації.

Коротка характеристика лікарського засобу/інструкція для медичного застосування^N та листок-вкладка надають рекомендації щодо рутинних заходів з мінімізації ризиків; однак існують два типи повідомлень, що застосовуються у цих документах:

• рутинні інформаційні повідомлення про ризик: зазвичай, їх можна знайти в розділі 4.8 «Побічні реакції» короткої характеристики лікарського засобу/розділ «Побічні реакції» інструкції для медичного застосування^N або розділі 4 «Можливі побічні ефекти» листка-вкладки; ці повідомлення інформують працівників з медичною та фармацевтичною освітою і пацієнтів про небажані ефекти лікарського засобу, щоб уможливити прийняття інформованого рішення стосовно лікування;
• рутинні заходи з мінімізації ризику, що рекомендують особливі клінічні заходи для вирішення питання ризику: зазвичай, їх можна знайти в розділах 4.2 «Дозування та спосіб введення» та 4.4 «Спеціальні застереження та запобіжні заходи для використання» короткої характеристики лікарського засобу/«Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування» інструкції для медичного застосування^N, крім того, їх можна знайти в розділах 4.1 «Терапевтичні показання», 4.3 «Протипоказання», 4.5 «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії», 4.6 «Вагітність та лактація», 4.7 «Здатність впливати на керування та використання машини» та 4.9 «Передозування» короткої характеристики лікарського засобу/«Показання», «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами» та «Передозування» інструкції для медичного застосування^N, а також у розділах 2 «Що потрібно знати, перш ніж приймати (назва лікарського засобу)» та 3 «Як приймати (назва лікарського засобу)» листка-вкладки; попереджувальні та застережні повідомлення та рекомендації у короткій характеристиці лікарського засобу/інструкції для медичного застосування^N включатимуть інформацію стосовно вирішення питання ризику лікарського засобу, наприклад, за допомогою:
• проведення тесту до початку лікування;
• моніторингу лабораторних параметрів під час лікування;
• моніторингу певних ознак та симптомів;
• коригування дози або припинення лікування, якщо спостерігаються побічні явища або зміни лабораторних параметрів;
• проведення процедури «вимивання» після перерви у лікуванні;
• надання рекомендацій з контрацепції;
• заборона застосування інших лікарських засобів під час застосування даного лікарського засобу;
• лікування або запобігання факторам ризику, що можуть призвести до виникнення побічного явища лікарського засобу;
• рекомендації довготривалого клінічного спостереження для виявлення віддалених побічних явищ на ранніх стадіях.

Розмір пакування (Pack size)

Оскільки кожний розмір пакування окремо затверджується для лікарського засобу, планування кількості «одиниць дозування»/готових лікарських засобів^N у кожній упаковці і діапазон її наявних розмірів можна вважати однією з форм рутинних заходів з управління ризиками. Теоретично, контроль кількості «одиниць дозування»/готових лікарських засобів^N в упаковці означає, що пацієнтам буде необхідно звертатися до працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою через певні проміжки часу, і це збільшить імовірність моніторингу і зменшить проміжок часу, коли пацієнт знаходиться не під наглядом. У крайніх випадках, можна обмежити доступність лікарського засобу тільки одним розміром упаковки і таким чином спробувати пов’язати призначення лікарського засобу з необхідністю проведення медичного огляду.

Невеликий розмір упаковки також може бути корисним, особливо, коли передозування або недотримання схеми прийому вважаються значними ризиками.

Умови відпуску

Контроль умов, за яких можна отримати доступ до лікарського засобу, може знизити ризики, пов’язані з його застосуванням або зловживанням.

Реєстраційне посвідчення повинно містити інформацію про будь-які умови чи обмеження на постачання чи застосування лікарського засобу, в тому числі, за яких лікарський засіб може бути доступний пацієнтам. Такі умови, зазвичай, називають умовами відпуску, «правовим статусом» лікарського засобу. Як правило, ці умови включають інформацію про те, чи вимагає відпуск лікарського засобу наявності рецепта, заповненого лікарем (ст. 71 (1) Директиви 2001/83/ЄС) [1] та наказу Міністерства охорони здоров’я України від 19 липня 2005 р. № 360 «Про затвердження Правил виписування рецептів на лікарські засоби і вироби СТ-Н МОЗУ 42-8.7:2018 144 медичного призначення, Порядку відпуску лікарських засобів і виробів медичного призначення з аптек та їх структурних підрозділів, Інструкції про порядок зберігання, обліку та знищення рецептурних бланків», зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 20 липня 2005 р. за № 782/11062^N [49]).

Вони можуть також обмежувати місця, де лікарський засіб може застосовуватися (наприклад тільки в умовах стаціонару) або коло осіб, які можуть призначати лікарський засіб (наприклад тільки спеціаліст).

До лікарських засобів, що відпускаються лише за рецептом, можуть пред’являтися додаткові умови шляхом їх класифікації на ті, що доступні лише або за обмеженим медичним рецептом, або за спеціальним медичним рецептом.

За обмеженим рецептом (Restricted medical prescription)

Може використовуватися для контролю за тим, хто може ініціювати лікування, призначати лікарський засіб, і заклад, у якому лікарський засіб може призначатися або застосовуватися. Відповідно до законодавства ЄС для вирішення питання, чи вимагає відпуск лікарського засобу наявності обмеженого рецепта, слід враховувати такі фактори (ст. 71(3) Директиви 2001/83/ЄС) [1]):

• лікарський засіб, через його фармацевтичні характеристики або новизну, або в інтересах охорони здоров’я може застосовуватися тільки в умовах стаціонару;
• лікарський засіб застосовується для лікування захворювань, що повинні діагностуватися в умовах стаціонару або в закладах з належним діагностичним обладнанням, хоча його застосування та подальше спостереження можуть здійснюватися в іншому місці;
• лікарський засіб призначений для амбулаторного застосування, однак його прийом може призвести до дуже серйозних побічних реакцій, а тому лікарський засіб вимагає рецепта спеціаліста і особливого нагляду за пацієнтом протягом усього періоду лікування.

За спеціальним рецептом (Special medical prescription)

При віднесенні лікарського засобу до категорії «за спеціальним рецептом», слід враховувати такі фактори (ст. 71(2) Директиви 2001/83/ЄС) [1]:

• лікарський засіб містить у підконтрольній кількості речовину, що визначається міжнародними конвенціями, такими як конвенції ООН 1961 і 1971 р., як наркотичний засіб або психотропна речовина;
• лікарський засіб, який при неправильному застосуванні з великою ймовірністю може представляти значний ризик зловживання, призвести до виникнення залежності або до неналежного використання з протизаконною метою;
• лікарський засіб містить речовину, що, в силу її новизни або властивостей, можна в якості запобіжного заходу віднести до групи, зазначеної в другому абзаці.

Розподіл за категоріями на рівні країн — членів ЄС

Існує можливість реалізації додаткових підкатегорій на рівні держави — члена ЄС, яка дозволить державам — членам ЄС адаптувати загальні класифікації, описані вище, до своєї національної ситуації. Визначення і, отже, реалізація варіюється в тих державах-членах, де існують підкатегорії.

В Україні лікарські засоби поділяються на дві категорії:

• лікарські засоби, які відпускаються за рецептом;
• лікарські засоби, які відпускаються без рецепта.

Лікарські засоби, які відпускаються за рецептом, можуть бути поділені на окремі групи згідно з такою класифікацією:

• лікарські засоби, які відпускаються за разовими чи багаторазовими рецептами;
• лікарські засоби, які відпускаються за спеціальними рецептами;
• лікарські засоби, які відпускаються за рецептами і мають обмежену галузь застосування (Критерії визначення категорій відпуску лікарських засобів, затверджено наказом Міністерства охорони здоров’я України від 17.05.2001 р. № 185, зареєстрованим у Міністерстві юстиції України 31 травня 2001 р. за № 464/5655 [24])^N.

Додаткові заходи з мінімізації ризиків

Додаткові заходи з мінімізації ризиків слід пропонувати тільки якщо вони необхідні для безпечного та ефективного застосування лікарського засобу. Якщо пропонується додатковий захід з мінімізації ризиків, необхідно надати його детальний опис та обґрунтування доцільності. Необхідність у продовженні такого заходу слід регулярно переглядати.

За необхідності ключову інформацію про додаткові заходи з мінімізації ризиків слід надавати в додатку 6 ПУР — Докладна інформація про запропоновані додаткові заходи з мінімізації ризиків.

Для лікарських засобів, що зареєстровані не за централізованою процедурою, у ситуаціях, коли потреба в додаткових заходах з мінімізації ризиків може варіюватися між державами ЄС, ПУР може відображати, що необхідність (та зміст) додаткової мінімізації ризику може узгоджуватися на національному рівні. В Україні для лікарських засобів необхідність додаткових заходів з мінімізації ризиків може узгоджуватися з уповноваженим органом^N.

Подальша настанова із додаткових заходів з мінімізації ризиків надається в модулі XVI ННПФ.

Оцінка ефективності заходів з мінімізації ризиків

Коли ПУР оновлюється, план з мінімізації ризиків має включати опис впливу додаткових заходів з мінімізації ризиків. Якщо доцільно, таку інформацію можна представляти за регіонами ЄС/України^N.

Слід включити опис результатів будь-якої оцінки заходів з мінімізації ризиків, за наявності. Якщо певна стратегія мінімізації ризику виявилася неефективною або такою, що викликає надмірне або неналежне навантаження на пацієнтів або систему охорони здоров’я, тоді слід приділити увагу альтернативним заходам. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен прокоментувати у ПУР, чи потрібні для кожної проблеми безпеки додаткові або інші заходи з мінімізації ризиків; чи, на його думку, можна не вживати додаткових заходів з мінімізації ризиків (наприклад, коли заходи з мінімізації ризиків стали частиною стандартної клінічної практики).

Якщо дослідження для оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків вимагається або призначається уповноваженим органом, дослідження слід включити до плану з фармаконагляду частини III ПУР.

Настанову з моніторингу ефективності заходів з мінімізації ризиків включено до модулю XVI ННПФ.

V.B.8.1. Частина V ПУР, розділ «План з мінімізації ризиків»

У розділі ПУР стосовно плану з мінімізації ризику для кожної проблеми безпеки у специфікації з безпеки слід надати таку інформацію:

• рутинні заходи з мінімізації ризиків, включаючи докладну інформацію про те, чи передбачено тільки внесення інформації до короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування лікарських засобів^N та листка-вкладки, чи запропоновані інші заходи з мінімізації ризику;
• додаткові заходи з мінімізації ризиків (якщо є), включаючи певні цілі і обґрунтування необхідності у них, а також, як буде оцінюватися їх ефективність.

V.B.8.2. Частина V ПУР, розділ «Резюме заходів з мінімізації ризиків»

У цьому розділі ПУР необхідно надати таблицю, в якій перераховуються рутинні й додаткові заходи з мінімізації ризиків, що розподілені за проблемами з безпеки (наприклад, номер розділу в короткій характеристиці/інструкції для медичного застосування^N лікарського засобу, де зазначена інформація про ризик, перелік навчальних матеріалів). Слід включити додаткове резюме дій, що пов’язані з фармаконаглядом, що описано в Настанові ЕМА з формату плану управління ризиком у ЄС¹².

V.B.9 Частина VI ПУР, розділ «Резюме плану управління ризиками»

Резюме ПУР для кожного зареєстрованого лікарського засобу повинно оприлюднюватися та містити ключові елементи ПУР (ст. 26(1)(с) Регламенту (ЄС) 726/2004 [5], ст. 106(с) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 31(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).

Частину VI ПУР повинні надавати заявники (власники реєстраційних посвідчень) на лікарські засоби, які мають ПУР, незалежно від того, чи вони зареєстровані за централізованою або національною процедурою в ЄС та в Україні^N. На підставі інформації, що міститься в частині VI ПУР, для лікарських засобів, що зареєстровані за централізованою процедурою, EMA повинно опублікувати резюме ПУР на сайті ЕМА на момент прийняття рішення Європейською Комісією разом з іншими документами Європейського публічного оціночного звіту на цей лікарський засіб. Для лікарських засобів, що зареєстровані за національною процедурою, резюме ПУР слід оприлюднювати на сайті національних уповноважених органів.

Для лікарських засобів, зареєстрованих в Україні, резюме ПУР розміщується на сайті Центру (положення Порядку [2]^N).

Резюме ПУР слід оновлювати, коли важливі зміни вносяться до повного ПУР. Зміни слід вважати важливими, якщо вони стосуються наступного:

• нові важливі ідентифіковані або потенційні ризики, або важливі зміни до проблем з безпеки, або видалення проблем з безпеки;
• включення або видалення додаткових заходів з мінімізації ризиків або рутинних заходів з мінімізації ризиків, що рекомендують певні особливі клінічні заходи для вирішення питання ризику;
• значні зміни до плану фармаконагляду (наприклад, додання нових досліджень або завершення досліджень, що тривають).

Аудиторія, якій адресується резюме ПУР, дуже широка. Для забезпечення можливості задоволення за допомогою резюме різних потреб його слід писати та представляти у чіткій формі, застосовуючи підхід «проста мова»¹³. Однак це не означає, що слід уникати технічних термінів. У документі слід чітко роз’яснювати його мету та зв’язок з іншою інформацією, зокрема, інформацією про лікарський засіб (тобто, короткою характеристикою лікарського засобу/інструкцією для медичного застосування^N, листком-вкладкою та маркуванням).

Резюме частини VI ПУР має узгоджуватися з інформацією, що представлена в модулях CVII, CVIII частини II та частинах III, IV та V ПУР. Воно має містити таку інформацію:

• лікарський засіб, та для чого він зареєстрований;
• резюме проблем безпеки та відсутньої інформації;
• рутинні та додаткові заходи з мінімізації ризиків;
• додаткові заходи, що стосуються фармаконагляду.

V.B.10. Частина VII ПУР «Додатки до плану управління ризиками»

ПУР повинен включати додатки, що перераховані нижче (за доцільності). Якщо ПУР охоплює більш ніж один лікарський засіб, зазвичай, очікується, що додатки будуть доречні для усіх лікарських засобів. Певні аспекти, що не застосовні до всіх лікарських засобів у ПУР, слід відмітити (наприклад, форма відстеження в додатку 4 може стосуватися тільки лікарських засобів, що містять діючу речовину, що мають причинно-наслідковий зв’язок з явищем).

V.B.10.1. Додаток 1 ПУР

Додаток 1 ПУР є структурованим представленням в електронному вигляді ПУР. Його подання у форматі eCTD не вимагається, файл в електронному вигляді слід надавати відповідно до V.C.2. та застосовної настанови¹⁴, положень Порядку [2], додатку 14 до Порядку [2], положень Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]^N. Цей додаток можна залишати пустим у ПУР, якщо застосовно.

V.B.10.2. Додаток 2 ПУР: зведена таблиця про включені до плану з фармаконагляду дослідження, що заплановані, що тривають, що завершені

До цього додатку слід включити таблицю, що містить інформацію про дослідження, які включені до плану з фармаконагляду (поточну або попередні версії ПУР; дослідження категорії 1, 2, 3), а саме:

• дослідження, що заплановані та ті, що тривають, включаючи цілі, проблему безпеки, що розглядається, а також заплановані дати подання проміжних та заключних результатів;
• завершені дослідження, включаючи цілі, проблеми з безпеки, що розглядаються, а також дату подання результатів до уповноважених органів (фактичних результатів, запланованих результатів або зазначити причину неподання результатів).

V.B.10.3. Додаток 3 ПУР: протоколи для включених до плану з фармаконагляду досліджень, що заплановані, що тривають та тих, що завершені

До додатку 3 не слід включати протоколи досліджень, що не призначаються та не вимагаються уповноваженим органом (тобто, ті, що не включені до плану з фармаконагляду). У цей додаток можна включати електронні лінки або посилання на інші модулі досьє у форматі еCTD, до яких включені протоколи, замість повних документів протоколів.

V.B.10.3.1. Частина А — Додаток 3 ПУР: запитувані протоколи для включених до плану з фармаконагляду досліджень, що подаються для регуляторної оцінки з цією оновленою версією ПУР

Якщо уповноважений орган вимагає надати протоколи для оцінки, а заявник (власник реєстраційного посвідчення) вибирає подання протоколу дослідження для оцінки в межах тієї самої процедури, що й для подання ПУР, то цей протокол слід включити до частини А; в іншому випадку протокол можна оцінювати в межах окремої процедури, та після того, як він буде погоджений, включити до частини С (В) додатку 3 ПУР. Регуляторну процедуру для подання протоколу слід узгодити з уповноваженим органом.

V.B.10.3.2. Частина В (Б) — Додаток 3 ПУР: запитувані зміни до раніше схвалених протоколів, включених до плану з фармаконагляду досліджень, що подаються для регуляторної оцінки з цією оновленою версією ПУР

Якщо уповноважений орган вимагає надати зміни до протоколів для оцінки, а заявник (власник реєстраційного посвідчення) вибирає подання зміни до протоколу дослідження для оцінки в межах тієї самої процедури, що й для подання ПУР, до частини В (Б) слід включити оновлений протокол; в іншому випадку зміну до протоколу можна оцінювати в межах окремої процедури, та після того, як вона буде погоджена, включити до частини С (В) додатку 3 ПУР. Регуляторну процедуру для подання протоколу слід узгодити з уповноваженим органом.

Після схвалення протоколи з частин А або В(Б) слід перенести до частини С(В), разом з наступною обґрунтованою оновленою версією ПУР.

V.B.10.3.3. Частина С (В) — Додаток 3 ПУР: раніше погоджені протоколи для досліджень, що тривають, та заключні протоколи, що не оцінювалися уповноваженим органом

Раніше погоджені протоколи для досліджень, що тривають, та заключні протоколи, що не оцінювалися уповноваженим органом, слід включити до цієї частини С (В) додатку 3 ПУР, а саме:

• повні протоколи, що раніше були оцінені уповноваженим органом та погоджені (тобто повторне подання протоколу не вимагалося). У протоколах слід зазначати найменування процедури, за якою протокол був схвалений, та дату схвалення. Сюди можна включати електронний лінк або посилання на інші модулі досьє у форматі еCTD, у яких раніше подавалися протоколи, замість повних документів протоколів;
• заключні протоколи інших досліджень категорії 3: протоколи, які уповноважені органи не вимагали подавати для оцінки, та які подаються власником реєстраційного посвідчення тільки для інформації.

Протоколи завершених досліджень слід видалити з цього додатку, як тільки заключні звіти дослідження будуть подані до уповноваженого органу для оцінки.

V.B.10.4. ПУР, додаток 4: спеціальні форми відстеження побічного явища

Цей додаток повинен включати всі форми відстеження, що використовуються заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) для збору додаткових даних щодо спеціальних питань з безпеки. Використання форм відстеження, що включені у цей додаток, слід детально описати в плані з фармаконагляду в ПУР як рутинну діяльність з фармаконагляду.

Форми, що повинні включатися у цей додаток, інколи відомі як «анкета відстеження явища», «засіб збору/запису даних щодо побічного явища» або «форма відстеження побічної реакції».

V.B.10.5. ПУР, додаток 5: протоколи запропонованих та поточних досліджень у частині ІV ПУР

Цей додаток повинен включати посилання на інші частини досьє у форматі еСТD, що вже містять протоколи встановленого дослідження з ефективності, для досліджень, включених у частину ІV ПУР.

V.B.10.6. ПУР, додаток 6: детальні дані запропонованих додаткових дій з мінімізації ризиків

Якщо застосовно, цей додаток повинен включати проєкт (та затверджений варіант) запропонованих ключових повідомлень додаткових заходів з мінімізації ризиків.

V.B.10.7. ПУР, додаток 7: інші підтверджуючі дані (включаючи матеріали, на які посилаються)

Для уникнення дублювання матеріалів, що представлені як посилання, цей додаток повинен включати посилання на досьє у форматі еСТD на інші документи, що включені в інші модулі досьє.

V.B.10.8. ПУР, додаток 8: резюме змін до плану управління ризиками протягом часу

Перелік усіх значних змін до ПУР у хронологічному порядку повинен надаватися у цьому додатку. Він повинен включати короткий опис змін та дату і номер версії ПУР, коли:

• додаються, видаляються або повторно класифікуються питання з безпеки;
• дослідження додаються або видаляються з плану з фармаконагляду;
• у заходах з мінімізації ризиків рекомендують спеціальні клінічні заходи для розгляду ризиків, або додаткові заходи з мінімізації ризиків були змінені у плані з мінімізації ризиків.

V.B.11. Зв’язок між ПУР та регулярно оновлюваним звітом з безпеки

У післяреєстраційний період основними документами з фармаконагляду для контролю безпеки є ПУР та РОЗБ. Хоча зазначені документи певною мірою перекривають один одного, їх основні цілі різні, а ситуації, коли вимагається їх надання, не завжди однакові. Так, основною метою створення РОЗБ є ретроспективна, комплексна оцінка співвідношення користь/ризик у післяреєстраційний період, а основною метою ПУР є проспективне дореєстраційне та післяреєстраційне управління ризиками та планування активностей з фармаконагляду та мінімізації ризиків. Це два взаємодоповнюючі документи.

У разі якщо РОЗБ і ПУР повинні надаватися одночасно, ПУР повинен відображати висновки РОЗБ. Наприклад, якщо новий сигнал оцінюється в РОЗБ як важливий ідентифікований або важливий потенційний ризик, то він має включатися до ПУР, а оновлена версія ПУР повинна подаватися разом з РОЗБ. План з фармаконагляду і план з мінімізації ризиків повинні оновлюватися для того, щоб відображати точку зору заявника (власника реєстраційного посвідчення) щодо подальшого вивчення проблем з безпеки і мінімізації ризиків.

Таблиця V.4. РОЗБ та ПУР містять подібну інформацію (проте вона може бути не в однаковому форматі та може бути невзаємозамінною)

V.B.12. Системи якості та управління записами

Хоча у підготовці ПУР можуть брати участь багато експертів, остаточна відповідальність за його якість, точність та наукову цілісність лежить на заявникові (власникові реєстраційного посвідчення). Таким чином, УОВФ в ЄС, Україні^N, КОВФ в Україні^N повинна усвідомлювати і мати достатні повноваження для контролю його змісту. УОВФ/КОВФ в Україні мають обов’язки (але не виключно) щодо складання (для КОВФ — у разі необхідності) та/або надання планів управління ризиками (положення Порядку [2])^N. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність за оновлення ПУР у випадку появи нової інформації, та повинен застосовувати принципи якості, викладені в модулі I ННПФ. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен зберігати записи, коли ПУР надавався уповноваженим органам, а також коли вносилися значні зміни у версіях ПУР. Ці записи, ПУР, а також будь-які документи, що стосуються інформації, представленої у ПУР, можуть бути предметом аудиту, інспекцій, аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установою^N з боку інспекторів/аудиторів^N з фармаконагляду.

V.C. Функціонування системи управління ризиками в ЄС, Україні^N

V.C.1. Вимоги до заявника (власника реєстраційного посвідчення) в ЄС, Україні^N

При реєстрації лікарських засобів заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен надати ПУР, що описує систему управління ризиками разом з резюме такої (ст. 8(3) (іаа) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку^N [2]).

У післяреєстраційний період може виникнути необхідність подати оновлений ПУР та новий ПУР у будь-який час:

• на запит EMA або уповноваженого органу в країні ЄС, в Україні^N, коли існує питання щодо ризику, що впливає на співвідношення користь/ризик;
• із заявою на зміну до існуючого реєстраційного посвідчення, якщо включені дані призводять до зміни в переліку питань з безпеки, або якщо необхідні нові додаткові заходи з фармаконагляду, або нові заходи з мінімізації ризиків, або їх пропонується видалити. Оновлення ПУР може гарантуватися в результаті поданих даних із заявами, таких як нова або значна зміна в показанні, нова лікарська форма, новий шлях введення, новий виробничий процес препаратів, отриманих методом біотехнологій.

Необхідність у ПУР або в оновленні ПУР слід обговорити з EMA або уповноваженим органом в країні ЄС, в Україні^N завчасно до подання заяви на значну зміну до існуючого реєстраційного посвідчення.

V.C.1.1. Плани управління ризиками, які подаються із реєстрацією

При реєстрації лікарських засобів за повним досьє ПУР повинен мати всі частини (див. V.В.4.ННПФ). При реєстрації лікарських засобів за іншими типами заяв до ПУР висуваються певні вимоги, що відповідають концепції пропорційності до важливих ідентифікованих та потенційних ризиків лікарського засобу і необхідності в післяреєстраційних даних з безпеки (ст. 8(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку^N [2]); тому певні частини або модулі можуть бути пропущені, представлені у певному форматі або бути незаповненими, якщо це застосовано.

Таблиця V.5. Резюме вимог до ПУР для заяв на реєстрацію (для повного опису див. текст нижче)

√ = вимагається;

╪ = вимагається лише якщо «оригінальний» лікарський засіб не має ПУР та профіль безпеки його діючої речовини не публікувався на сайті CMDh;

* = вимагається лише якщо післяреєстраційні дослідження з ефективності (PAES) були обов’язковими для «оригінального» препарату;

∫ = приведення у відповідність інформації з безпеки в інформації щодо лікарського засобу є достатнім;

+ = вимагається згідно з принципом пропорційності ризику, що передбачає наявність нових даних або відмінності у порівнянні з «оригінальним» лікарським засобом;

⊥ = увага зосереджена на новій діючій речовині/АФІ^N.

V.C.1.1.1. При реєстрації генеричного лікарського засобу

Для лікарських засобів, що реєструються відповідно до ст. 10(1) Директиви 2001/83/ЄС [1], до Порядку проведення експертизи [7]^N, вимоги до ПУР є такими:

• ПУР частина І. Елементи є такими ж, як для заяв на реєстрацію за повним досьє;
• ПУР частина ІІ. Існує 3 можливі варіанти:

1. Оригінальний лікарський засіб має ПУР, тоді модулі ПУР СI-СVII можуть не надаватися. Модуль СVIIІ повинен включати резюме питань з безпеки, як у оригінального лікарського засобу. Якщо заявник вважає, що наявний доказ обґрунтовує видалення або зміну питання з безпеки, тоді ці дані слід представити в модулі СVII, де розглянути питання з безпеки з детальною аргументацією. Аналогічно, якщо заявник визначив/виявив нове питання з безпеки, що є специфічним для генерика (наприклад, ризики пов’язані з новою допоміжною речовиною або нове питання з безпеки виникає з будь-яких отриманих клінічних даних), це слід детально обговорити як нове питання з безпеки в модулі СVII.

2. Оригінальний лікарський засіб не має ПУР, але питання з безпеки його діючої речовини опубліковані на вебсайті CMDh. У цьому разі ПУР повинен містити модулі CVII та CVIII. Якщо більш ніж одне питання з безпеки, опубліковане на вебсайті CMDh, стосовно однієї й тієї ж діючої речовини, заявник повинен обґрунтувати вибір запропонованих питань з безпеки в модулі СVIII.

3. Оригінальний лікарський засіб не має ПУР та питання безпеки його діючої речовини не опубліковані на вебсайті CMDh. У цьому разі модулі СVII та СVIII повинні включатися в ПУР. У модулі СVII слід критично проаналізувати наявну відповідну інформацію (наприклад, власні доклінічні та клінічні дані, наукову літературу, інформацію про лікарський засіб оригінального лікарського засобу) та запропонувати перелік важливих ідентифікованих та потенційних ризиків, а також відсутньої інформації, що повинні бути відображені в модулі СVIII.

• ПУР частина ІІІ повинна включати опис стандартної діяльності з фармаконагляду, як детально описано в V.В.6.1ННПФ.

Заявникам генеричних лікарських засобів доцільно брати участь у запланованих або поточних дослідженнях, що проводяться заявником (власником реєстраційного посвідчення) оригінального лікарського засобу, якщо важливо, щоб усі наявні (майбутні) дані були отримані в результаті одного дослідження. Наприклад, дані пацієнтів, які застосовують новий лікарський засіб, є важливими для подальшої характеристики профілю безпеки його речовини. Однак залучення пацієнтів в окремі дослідження з тими самими або подібними цілями створює непотрібне навантаження на пацієнтів, лікарів або дослідників (наприклад, реєстри вагітності, реєстри хвороб, будь-які післяреєстраційні дослідження з безпеки, що оцінюють довготривале застосування).

Уповноважений орган може також розглянути доцільність проведення досліджень, що повинні проводитися для генериків (наприклад, у контексті процедури, коли включаються генерики, або в результаті процедури, що визначає дослідження для оригінального лікарського засобу).

• Частина IV ПУР. Ця частина ПУР може залишатися незаповненою, якщо післяреєстраційні дослідження з ефективності не рекомендувалися для проведення для генериків.
• Частина V ПУР. Якщо для оригінального лікарського засобу не вимагається додаткових дій з мінімізації ризиків, формулювання, що інформація з безпеки в інформації про лікарський засіб генерика відповідає оригінальному лікарському засобу є достатньою для частини V ПУР. Якщо для генерика були виявлені нові ризики, заходи з мінімізації ризиків для таких питань з безпеки слід представити в частині V з тими ж елементами, як і для заяви на реєстрацію за повним досьє.

Якщо для оригінального лікарського засобу не вимагається додаткових заходів з мінімізації ризиків, для генерика вимагається повна частина V.

• Частина VI ПУР. Елементи цієї частини є такими ж, як для заяв на реєстрацію за повним досьє в межах даних, що вимагаються або надаються в інших частинах ПУР, як вказано вище.
• Частина VIІ ПУР. Елементи є такими ж як для заяв на реєстрацію за повним досьє. Для додатків 4 та 5 ПУР слід використовувати дані якомога більше подібні до тих, що є в ПУР оригінального лікарського засобу.

V.С.1.1.2. При реєстрації лікарського засобу за «інформованою згодою»

Для лікарських засобів, що реєструються за ст. 10с Директиви 2001/83/ЄС [1], відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7] за інформованою згодою ПУР повинен бути таким, як ПУР референтного лікарського засобу. ПУР буде вимагатися, навіть якщо референтний лікарський засіб не має ПУР. Заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) зареєстрованого лікарського засобу слід мати лише один ПУР для своїх лікарських засобів з однаковою діючою речовиною.

V.С.1.1.3. При реєстрації лікарського засобу як «гібридного лікарського засобу»

Для лікарських засобів, що реєструються за ст. 10(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7]^N як «гібридний лікарський засіб», елементи ПУР є такими, як для генеричного лікарського засобу. Проте у разі змін діючої(их) речовини (речовин), терапевтичних показань, сили дії, лікарської форми або шляху введення, заявник повинен розглянути в модулі СVІІ ПУР, чи ці зміни додадуть чи виключать питання з безпеки. Дані дореєстраційних клінічних досліджень повинні розглядатися в ПУР (наприклад, ПУР, частина ІІ, модулі СІ, СІІІ). Частини ПУР повинні узгоджуватися, наприклад, частини V та VІ.

V.С.1.1.4. При реєстрації лікарських засобів з «фіксованою комбінацією»

Для лікарських засобів, що реєструються за заявою на фіксовану комбінацію, можливі два варіанти:

4. Якщо комбінація містить нову діючу речовину, то повинен подаватися повний ПУР у форматі, як для заяви на реєстрацію за повним досьє. У модулях СІ–СVІ ПУР повинна бути представлена інформація про нову діючу речовину.

5. Якщо комбінація не містить нової діючої речовини, то ПУР повинен мати формат, як для генерика. Для встановлення елементів частини ІІ ПУР «оригінальний препарат» слід розглядати як «будь-який/всі зареєстровані лікарські засоби, що містять такі самі діючі речовини, які включені в новий лікарський засіб».

Додатково отримані нові дані для фіксованої комбінації повинні бути представлені в модулях СІІ та СІІІ.

V.С.1.1.5. При реєстрації лікарського засобу з добре вивченим медичним застосуванням

Для лікарських засобів, що реєструються за ст. 10а Директиви 2001/83/ЄС [1], відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7]^N як «добре вивчене медичне застосування», ПУР матиме такі особливості:

• частина І ПУР: елементи є такими ж, як для заяви на реєстрацію за повним досьє;
• частина ІІ ПУР: можуть бути представлені лише модулі ПУР СVІІ та СVІІІ. Заявник повинен обґрунтувати запропоновані питання з безпеки або відсутність таких, використовуючи наявний доказ з опублікованої наукової літератури (загальнодоступну інформацію);
• частини ІІІ–VІІ ПУР: елементи є такими ж, як для заяви на реєстрацію за повним досьє.

V.С.1.1.6. При реєстрації «біоподібного лікарського засобу»

Вимоги до ПУР біоподібних лікарських засобів описані в ННПФ р.ІІ.

V.С.1.1.7. При реєстрації гомеопатичних та рослинних препаратів, що не підпадають під спрощену реєстрацію

При реєстрації гомеопатичних та рослинних препаратів, що не підпадають під спрощену реєстрацію, відбувається стандартна процедура видачі реєстраційного посвідчення, тому елементи ПУР є такими ж, як визначено типом заяви на реєстраційне посвідчення.

V.C.1.2. Плани управління ризиками, які вперше подаються після реєстрації

V.C.1.2.1. Нові плани управління ризиками на запит уповноваженого органу для розгляду одного або більше питань з безпеки

Елементи є такими ж, що і у ПУР для генеричного лікарського засобу, коли оригінальний лікарський засіб не має ПУР (див. V.C.1.1.1.).

Можливі два варіанти:

1. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) може подавати ПУР з модулем СVІІ ПУР, що зосереджений на питанні(ях) безпеки, яке (які) розглядається в процедурі. Інші питання з безпеки повинні включатися при необхідності.

2. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) може подавати ПУР, де відображено загальновизначені питання з безпеки.

Уповноважений орган вирішує, який з них є найбільш відповідним за даних обставин.

V.C.1.2.2. Подання плану управління ризиками в післяреєстраційний період

У цьому разі ПУР має елементи, що визначені типом заяви при реєстрації лікарського засобу (тобто, заява на реєстрацію за повним досьє, генеричні лікарські засоби, заяви «інформованої згоди» тощо, див V.С.1.1. ННПФ).

V.C.2. Подання плану управління ризиками уповноваженим органам у ЄС, Україні^N

Для реєстрації лікарського засобу за централізованою процедурою ПУР повинен подаватися у вигляді PDF-файлів, у форматі eCTD в електронному вигляді,в Україні у складі I модуля реєстраційного досьє (положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7] у форматі відповідно до вимог Порядку [2])^N. Після рішення Комісії, якщо процедура включає подання ПУР, заявник повинен у вказаний строк подати додаток I до ПУР у форматі XML. Додаток I до ПУР містить у структурованому електронному форматі ключову інформацію стосовно ПУР, що, після валідації в EMA завантажується в базу даних EMA, яка є доступною та дозволяє проводити пошук EMA та уповноваженим органам в країнах ЄС. Підходи до реєстрації лікарських засобів у країнах ЄС за національною процедурою відрізняються, тому їх слід дотримуватися.

Детальна інформація щодо нових вимог до подання та електронного формату ПУР буде надаватися на вебсайтах EMA та країн ЄС, та в майбутньому можуть замінитися вимоги, що представлені в параграфі вище.

Початковий ПУР повинен подаватися у складі реєстраційних матеріалів на реєстрацію, а для тих лікарських засобів, що не мають ПУР, — шляхом відповідної післяреєстраційної процедури.

V.C.2.1. Оновлення плану управління ризиками

Оновлений ПУР, як очікується, повинен подаватися в будь-який час, коли внесена зміна у перелік питань з безпеки, або коли виникає потреба у новій або значній зміні в існуючі додаткові заходи з фармаконагляду, або додаткові заходи з мінімізації ризиків. Значні зміни в існуючих додаткових заходах з фармаконагляду та заходах з мінімізації ризиків можуть включати видалення такої діяльності з ПУР. Наприклад, зміна в цілях дослідження, популяції або даті кінцевих результатів, або додавання нових питань з безпеки в ключові повідомлення навчальних матеріалів, як очікується, будуть відображатися в оновленому ПУР під час процедури, що ініціює ці зміни.

Оновлення ПУР буває потрібним, якщо дані, що подані під час процедури, призводять або, як очікується, призведуть до змін у стандартній діяльності з фармаконагляду, що виходить за межі повідомлень про побічні реакції та діяльності з виявлення сигналу, або у стандартній діяльності з мінімізації ризиків, та потребуватимуть спеціальних клінічних заходів для реагування на ризик. Прикладом, коли зміни рутинних заходів з фармаконагляду, є підставою зміни ПУР, можуть бути значні зміни планів щорічного покращення нагляду за безпекою. Прикладом, коли зміни рутинних заходів з мінімізації ризиків, є підставою для зміни ПУР, може бути ситуація, коли контроль функції нирок додається як рекомендація в «Спеціальних попередженнях та застереженнях до застосування» розділу 4.4 короткої характеристики/розділу «Особливості застосування» інструкції для медичного застосування лікарського засобу^N. При такому оновленні ПУР слід розглянути необхідність оновлення планів оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків.

Якщо питання з безпеки, що виникає, все ще розглядається (як вказано в модулі VІ ННПФ), зокрема, в контексті сигналу або потенційного ризику, який може бути важливим ідентифікованим ризиком, може вимагатися оновлення ПУР. У разі, коли питання з безпеки, що виникає, підтверджене, важливий ідентифікований або потенційний ризик необхідно внести до переліку питань з безпеки в ПУР.

Якщо не вимагається інакше, режим відслідковування змін ПУР слід включити при кожному оновленні ПУР для демонстрації внесених змін в останню оновлену версію у порівнянні з «поточною» схваленою версією ПУР.

Лікарський засіб може мати лише одну «поточну» схвалену версію ПУР. Якщо під час процедури подається декілька оновлень до ПУР, версія, що вважається «поточною» затвердженою^N для майбутніх оновлень та режиму відслідковування змін ПУР, повинна бути та, що подається з послідовністю закриття (closing sequence) процедури.

Якщо подається оновлений ПУР під час процедури, ПУР вважається схваленим/затвердженим^N наприкінці процедури, коли всі зміни вважаються прийнятними.

У післяреєстраційний період подання нового або оновленого ПУР за межами іншої регуляторної процедури є зміною відповідно до «Настанов про зміни¹⁵», Порядку проведення експертизи [7]^N. Для отримання детальних настанов щодо відповідних категорій змін та їх класифікації слід дивитися Практичні питання та відповіді ЕМА у підтримку імплементації Настанов щодо змін у централізованій процедурі¹⁶, в Україні — Порядок проведення експертизи [7]^N.

Управління ПУР з паралельними процедурами

Якщо для лікарського засобу проводиться більш ніж одна супутня поточна процедура, що вимагає подання ПУР, в ідеалі повинен подаватися комбінований ПУР з відповідним відокремленням даних у модулі СІІІ ПУР. Найкращий регуляторний шлях для оновлення ПУР у випадку множинних процедур, що потенційно впливають на зміст ПУР, полягає в обговоренні підходів до оновлення ПУР з уповноваженим органом до його подання.

Оновлення ПУР з регулярно оновлюваним звітом з безпеки

Якщо при підготовці РОЗБ виникає необхідність внесення змін до ПУР (внаслідок визначення нових проблем з безпеки чи нових даних), тоді разом з РОЗБ повинна бути надана оновлена версія ПУР. У цьому випадку не потрібно подавати окрему заяву на зміни до ПУР. Якщо строки подання обох цих документів співпадають, а зміни не пов’язані одна з одною, ПУР повинен подаватися у супроводі окремої заяви на зміни.

Проте в контексті єдиної оцінки РОЗБ у ЄС (PSUSA) оновлення до ПУР не можуть бути подані та прийняті разом з РОЗБ лікарських засобів (зареєстрованих за централізованою процедурою та/або на національному рівні). Заявники (власники реєстраційних посвідчень), у разі необхідності, повинні оновити свої ПУР після процедури єдиної оцінки РОЗБ у ЄС. У якості альтернативи власник реєстраційного посвідчення може надати окрему заяву на зміну у зв’язку з оновленням ПУР.

Для лікарських засобів, зареєстрованих за національною процедурою, ПУР необхідно надавати до уповноважених органів в країнах ЄС, в Україні^N для його оцінки.

V.C.3. Оцінка плану управління ризиками в рамках регуляторної мережі ЄС, в Україні^N

У рамках ЄС регуляторний контроль ПУР для лікарських засобів, зареєстрованих за централізованою процедурою, здійснює PRAC. Для оцінки ПУР PRAC призначає доповідача PRAC, який тісно співпрацює зі (спів-)доповідачем(ами), призначеним СНМР та Комітетом з високотехнологічних лікарських засобів (САТ) (для високотехнологічних лікарських засобів) або з референтною країною ЄС. ЕМА може в кожному конкретному випадку проконсультуватися з працівниками з медичною та/або фармацевтичною освітою та пацієнтами під час оцінки ПУР для отримання їх думки щодо запропонованих заходів з мінімізації ризиків.

Для лікарських засобів, які зареєстровані за національною процедурою, за оцінку ПУР відповідають національні уповноважені органи (в Україні — Центр^N. Національний уповноважений орган може зобов’язати заявника (власника реєстраційного посвідчення) використовувати систему управління ризиками для кожного лікарського засобу, як вказано в ст. 104(3)(с) Директиви 2001/83/ЄС [1], положеннях Порядку^N[2], положеннях Порядку проведення експертизи [7]^N, якщо існують питання щодо ризиків, які впливають на співвідношення користь/ризик зареєстрованого лікарського засобу. У цьому контексті національний уповноважений орган повинен також зобов’язати власника реєстраційного посвідчення подавати детальний опис системи управління ризиками, яку він планує ввести для даного лікарського засобу (ст. 104а(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку^N [2]).

Для лікарських засобів, зареєстрованих за централізованою процедурою, лише заходи з мінімізації ризиків, що рекомендовані PRAC та послідовно погоджені СНМР, повинні включатися до плану з мінімізації ризиків, як додаткові заходи з мінімізації ризиків. Ключові елементи додаткових заходів з мінімізації ризиків, що є умовами для отримання реєстраційного посвідчення, детально описані в додатку ІІ рішення Комісії. У виняткових випадках рішенням Комісії, відповідно до ст. 127а Директиви 2001/83/ЄС [1], країни ЄС можуть бути зобов’язані імплементувати на національному рівні певні умови або обмеження відносно безпечного та ефективного застосування лікарського засобу.

Якщо необхідно, уповноважені органи повинні гарантувати, що всі заявники (власники реєстраційних посвідчень) на лікарські засоби, що містять однакові діючі речовини, вносять подібні зміни до заходів з мінімізації ризиків, коли таких змін зазнали заходи щодо референтного лікарського засобу.

V.C.4. Прозорість

ЕМА та країни ЄС повинні публікувати на Європейському вебпорталі лікарських засобів та національних вебпорталах лікарських засобів звіт з оцінки для громадськості (public assessment reports) та резюме планів управління ризиками (ст. 26(1)(с) Регламенту (ЄС) 726/2004 [5], ст. 106 (с) Директиви 2001/83/ЄC [1]). В Україні резюме плану управління ризиками розміщується на сайті Центру^N (положення Порядку^N [2]).

Для лікарських засобів, зареєстрованих за централізованою процедурою, EMA буде:

• публікувати резюме ПУР;
• включати таблиці, що мають відношення до ПУР, у Європейський звіт з оцінки для громадськості (EPAR), включаючи інформацію про лікарський засіб та умови реєстрації.

Національні уповноважені органи будуть надавати детальні дані про те, як вони планують імплементувати заходи з прозорості на національному рівні (з посиланням на ст. 106 Директиви 2001/83/ЄC [1]).

Частина VІ

Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів

VІ.А. Вступ

Даний модуль стосується законодавчих вимог, викладених у розділі IX Директиви 2001/83/ЄC[1], розділі 3 Регламенту (ЄС) №726/2004 [5] та положеннях Порядку^N [2], що застосовуються до уповноваженого органу та заявників (власників реєстраційних посвідчень) у процедурах збору, управління даними і звітами про підозрювані побічні реакції (серйозні та несерйозні), пов’язані з прийомом лікарських засобів, зареєстрованих для медичного застосування в ЄС та в Україні^N. В даному модулі також представлені рекомендації щодо звітування про нові проблеми з безпеки або про підозрювані побічні реакції в особливих ситуаціях. У даному модулі застосовуються і вимоги, передбачені у розділах IV, V і IX Імплементаційної постанови Комісії (ЄС) № 520/2012 (далі — ІП 520/2012 [6], положеннях Порядку^N [2]).

Настанова, описана в даному модулі, не стосується збору, управління даними та повідомлень про події чи схеми застосування лікарських засобів, внаслідок яких не виникали підозрювані побічні реакції (наприклад, безсимптомне передозування, зловживання, застосування не за показаннями, неправильне застосування чи медична помилка) або що не вимагають надання у вигляді повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (individual case safety report) чи про нові проблеми з безпеки (emerging safety issues). Однак може бути необхідним надання такої інформації в РОЗБ для інтерпретації даних з безпеки або для оцінки співвідношення користь/ризик лікарських засобів. У такому випадку слід користуватися настановою, представленою в модулі VII ННПФ.

VI.B. Структури та процеси

У розділі В цього модуля надається інформація для уповноважених органів та заявників (власників реєстраційних посвідчень) та інших зацікавлених державних та недержавних структур та осіб^N про загальні принципи збору, реєстрації та надання повідомлень про підозрювані побічні реакції, пов’язані з лікарським засобом для застосування у людини, що застосовуються. Вимоги ЄС та України^N представлені у VI.C ННПФ.

VI.B.1. Збір повідомлень

Уповноважений орган та заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні вживати належних заходів для збору та обробки всіх повідомлень про виникнення підозрюваних побічних реакцій, що надходять з різних джерел.

З цією метою повинна бути створена система фармаконагляду, що дозволить отримувати відповідну інформацію для наукової оцінки таких повідомлень.

Система повинна бути створена таким чином, щоб гарантувати, що інформація у зібраних повідомленнях є достовірною, розбірливо написаною, точною, послідовною, її можливо перевірити і вона є максимально повною для її клінічної оцінки.

Усі повідомлення, що містять дані з фармаконагляду, повинні реєструватися і архівуватися відповідно до діючих вимог щодо захисту інформації (див. VI.C.6.2.2.8 щодо рекомендацій ЄС та України^N).

Система повинна бути структурована таким чином, щоб існувала можливість проведення процесу перевірки повідомлень про підозрювані побічні реакції (див. VI.B.2) у належний термін, а також обмінюватися ними між уповноваженим органом та заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) у рамках передбаченого законодавством терміну звітування (див. VI.B.7.1).

Відповідно до Настанови ICH-E2D [25] у післяреєстраційний період розрізняють два види повідомлень з безпеки: повідомлення, що надходять без запиту (unsolicited reports), а також повідомлення, що походять із джерел з організованою системою збору даних (solicited reports).

VI.B.1.1. Повідомлення, що надходять без запиту (unsolicited reports)

VI.B.1.1.1. Спонтанні повідомлення

Спонтанне повідомлення — це повідомлення, надане за власною ініціативою працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою або споживачем до уповноваженого органу, заявника (власника реєстраційних посвідчень) власника реєстраційних посвідчень чи іншої організації (наприклад, регіонального відділення з фармаконагляду, токсикологічного центру управління, представників Центру з питань фармаконагляду в адміністративно-територіальних одиницях^N), у якому описується одна або декілька підозрюваних побічних реакцій у пацієнта, який застосовував один чи більше лікарських засобів, і це повідомлення не походить з дослідження або будь-якої іншої організованої системи збору даних, що вимагає надання даних про небажані явища, як це визначено у розділі VI.B.1.2.

Повідомлення, отримані в результаті стимульованого репортування, що відбувається внаслідок «Прямої комунікації з працівниками з медичною та/або фармацевтичною освітою», публікацій у пресі, опитування працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою представниками компанії, комунікації організацій пацієнтів або судових процесів, повинні розглядатися як спонтанні.

Повідомлення про побічні реакції, що надходять від споживачів, слід обробляти як спонтанні повідомлення незалежно від будь-якого подальшого «медичного підтвердження».

Процедури звітування та чинні вимоги щодо строків надання спонтанних повідомлень описані в розділах VI.B.7 і VI.B.8.

VI.B.1.1.2. Повідомлення про побічні реакції, опубліковані в медичній літературі

Наукова та медична література — важливе джерело інформації для моніторингу профілю безпеки і співвідношення користь/ризик лікарського засобу, особливо у зв’язку з виявленням нових сигналів з безпеки або актуальних питань з безпеки. Тому заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні бути поінформовані про можливі публікації шляхом систематичного перегляду літературних джерел або широко використовуваних довідникових баз даних (наприклад, Medline, Excerpta Medica або Embase) не рідше одного разу на тиждень. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити, щоб перегляд літературних джерел включав використання довідкових баз даних, що містять найбільший перелік посилань на статті, що стосуються властивостей його лікарського засобу¹⁷. Крім того, заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні проводити моніторинг наукових і медичних публікацій у місцевих медичних журналах, та доводити отриману з них інформацію до відома департаменту з безпеки компанії.

Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні переглядати і оцінювати дані про підозрювані побічні реакції, отримані з наукової та медичної літератури, включаючи відповідні опубліковані тези наукових зустрічей та проєкти рукописів, для виявлення та реєстрації повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, що походять зі спонтанних повідомлень або неінтервенційних післяреєстраційних досліджень. Якщо у публікації згадуються декілька лікарських засобів, відповідні заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні розглядати лише ті, що визначені автором публікації як такі, що мають хоча б мінімальний можливий причинно-наслідковий зв’язок з підозрюваною побічною реакцією.

Валідні повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, повинні надаватися відповідно до вимог, зазначених у розділах VI.B.7 та VI.B.8.

Базуючись на характеристиках, наданих у розділі VI.B.2, необхідно створити одне повідомлення для кожного окремого ідентифікованого пацієнта. Потрібно надати всю відповідну медичну інформацію, а першоджерелом таких повідомлень повинен(ні) вважатися автор(и) публікації.

Спеціальні вимоги ЄС та України^N щодо лікарських засобів та наукових і медичних публікацій, що не моніторуються ЕМА, і для яких заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні надавати валідні повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, див. детальніше в VI.C.2.2.3.

VI.B.1.1.3. Повідомлення з інших джерел

Якщо заявнику (власнику реєстраційних посвідчень) стає відомо про повідомлення про підозрювані побічні реакції з немедичних джерел, наприклад, з неспеціалізованої преси або інших засобів масової інформації, його слід розглядати як спонтанне повідомлення. Необхідно докласти всіх зусиль для подальшого спостереження даного випадку з метою збору мінімуму інформації, що уможливить валідність повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою. Для таких повідомлень застосовуються такі ж терміни звітування, як і для інших спонтанних повідомлень.

VI.B.1.1.4. Інформація щодо підозрюваних побічних реакцій, що була знайдена в інтернеті та за допомогою цифрових засобів комунікації

Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні регулярно проводити моніторинг інтернету чи цифрових засобів комунікації¹⁸, що перебувають під їх управлінням або відповідальністю, на предмет існування потенційних повідомлень про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій. У цьому контексті цифровий засіб комунікації вважається спонсорованим компанією, якщо він є власністю, оплачується, та/або контролюється заявником (власником реєстраційного посвідчення).¹⁹ Частота проведення такого моніторингу повинна дозволяти вчасне надання потенційного повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою до уповноваженого органу відповідно до строків надання повідомлень про побічні реакції на основі дати, коли така інформація була розміщена на інтернет-сайті/у цифровому середовищі. Заявники (власники реєстраційних посвідчень) можуть також використовувати свої вебсайти для збору повідомлень про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій (див. VI.C.2.2.1).

Якщо заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) стає відомо про випадок виникнення підозрюваної побічної реакції, описаний у будь-яких цифрових медіа, що не спонсоруються компанією, його необхідно оцінити для визначення того, чи підпадає він під умови репортування.

Інформація про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, що отримана з мережі інтернет або цифрових засобів комунікації, що надаються на добровільній основі, повинна оброблятися як спонтанні повідомлення. Відповідно, строки звітування про такі повідомлення такі ж, як і для спонтанних повідомлень (див. VI.B.7).

У ситуації, коли випадок розвитку підозрюваної побічної реакції був знайдений в інтернеті або за допомогою цифрових медіа, ідентифікувати особу, яка надала цю інформацію, можна тільки тоді, коли можна перевірити її контактні дані (наприклад надана у правильному форматі адреса електронної пошти). Якщо не вказана країна першоджерела, то в її якості слід зазначати країну, де була отримана інформація або де був проведений моніторинг.

VI.B.1.2. Повідомлення, що походять із джерел з організованою системою збору даних (solicited reports)

Як визначено в Настанові ICH-E2D [25], повідомлення, що походять із джерел з організованою системою збору даних — це повідомлення, отримані з систем організованого збору даних, що включають клінічні випробування, неінтервенційні дослідження, реєстри, післяреєстраційні програми персоніфікованого застосування, інші програми підтримки пацієнтів і моніторингу захворювань, опитування пацієнтів або медичних працівників чи збір даних з ефективності або комплаєнсу пацієнтів. Повідомлення про випадки виникнення побічних реакцій, отримані з будь-якої з цих систем організованого збору даних, не слід розглядати як спонтанні. Винятком є:

• підозрювані побічні реакції, що відносяться до тих побічних явищ, для яких протоколами неінтервенційних післяреєстраційних досліджень передбачено інакше і не вимагається їх систематичний збір;
• підозрювані побічні реакції, що походять з програм застосування лікарських засобів зі співчуття чи персоніфікованого застосування, якщо у таких програмах не вимагається активний збір даних щодо побічних явищ (див. VI.C.1.2.2).

Повідомлення, що походять із джерел з організованою системою збору даних, повинні класифікуватися як повідомлення з досліджень. Їх необхідно оцінювати на наявність причинно-наслідкового зв’язку з тим, щоб розглянути питання, чи належать вони до підозрюваних побічних реакцій і, отже, відповідають критеріям звітності.

Загальні правила надання повідомлень про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, що походять з організованих систем збору даних, які здійснюються в ЄС відповідно до положень Директиви 2001/83/ЄС [1], Регламенту (ЄC) №726/2004 [5] чи Директиви 2001/20/ЄС [15]; в Україні відповідно до положень Порядку [2] та положень Порядку проведення клінічних випробувань [16]^N, представлені у розділі VI.C.1.

VI.B.2. Валідація повідомлень

Тільки валідні повідомлення про побічні реакції підлягають рапортуванню. Тому всі повідомлення про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, перед наданням їх до уповноваженого органу, необхідно перевіряти на їх відповідність мінімальним критеріям, що дозволяють вважати це повідомлення про побічну реакцію валідним (див. Настанова ICH-E2D [25]). Мінімальними критеріями для надання повідомлень про побічні реакції є:

• одна чи більше ідентифікованих осіб, які надали інформацію (першоджерело), інформацію про кваліфікацію/освіту^N (наприклад, лікар, фармацевт, інший працівник у галузі охорони здоров’я, юрист, споживач або інший працівник, який не має медичної/фармацевтичної освіти), прізвище, ініціали або адресу²⁰. Якщо можливо, повинні бути надані контактні дані особи, яка надала інформацію, що дозволить у подальшому проводити спостереження за випадком. Однак, якщо особа, яка надала інформацію, не бажає надавати контактні дані, повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, буде валідним за умови, що організація, до якої надійшло повідомлення, змогла отримати підтвердження випадку безпосередньо від першоджерела інформації. Повинні бути ідентифіковані всі сторони, які надають інформацію про випадок або прагнуть отримати таку інформацію, а не тільки першоджерело; в Україні заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен подавати інформацію про випадки побічних реакцій, що мають медичне підтвердження^N;
• один ідентифікований пацієнт, із зазначенням ініціалів, ідентифікаційного номера, дати народження, віку, вікової групи, статі, номера історії хвороби або амбулаторної карти^N. Ця інформація повинна бути якомога більш повною;
• одна або декілька підозрюваних діючих речовин/лікарських засобів;
• одна або декілька підозрюваних побічних реакцій. Якщо першоджерело повідомлення чітко заявляє, що причинно-наслідковий зв’язок між прийомом лікарського засобу і небажаним явищем виключається, і отримувач інформації (уповноважений орган або заявник (власник реєстраційного посвідчення)) погоджується з ним, повідомлення не може вважатися валідним, оскільки відсутній необхідний мінімум інформації²¹. Повідомлення також не буде валідним, якщо повідомляється, що у пацієнта виникла побічна реакція, однак не повідомляється, яка саме. Невалідним буде і повідомлення, в якому зазначено лише наслідок побічної реакції і (І) немає жодної інформації щодо клінічних обставин, які дозволили б вважати це підозрюваною побічною реакцією, або (ІІ) першоджерело не зазначило можливий причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням підозрюваного лікарського засобу. Наприклад, заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) повідомили, що пацієнт був госпіталізований або помер, без надання будь-якої додаткової інформації. У цьому конкретному випадку, при прийнятті рішення про те, чи розцінювати повідомлену інформацію як побічну реакцію чи як небажане явище, завжди необхідно проводити медичну оцінку. Наприклад, повідомлення про раптову смерть, як правило, необхідно розглядати як випадок виникнення підозрюваної побічної реакції і поінформувати про неї.

Відсутність будь-якого з цих чотирьох елементів означає, що даний випадок вважається неповним і не відповідає вимогам звітності. Уповноважений орган і заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні активно відстежувати випадки з метою збору відсутніх даних. Повідомлення, в яких відсутній мінімум інформації, все ж повинні реєструватися в системі фармаконагляду для використання їх у поточній діяльності з оцінки безпеки. Рекомендації щодо електронного надання валідних повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, після отримання відсутньої інформації, надані у VI.C.6.2.3.8.

При зборі повідомлень про підозрювані побічні реакції через інтернет або цифрові медіа термін «ідентифікований» означає можливість перевірки існування особи, яка надала інформацію і пацієнта (див. VI.B.1.1.4).

Коли одній стороні (уповноваженому органу чи заявнику (власнику реєстраційного посвідчення)) стає відомо, що першоджерело могло також надати інформацію про підозрювану побічну реакцію іншій зацікавленій стороні, повідомлення все одно має розглядатися як валідне. У повідомленні про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, повинна бути включена вся відповідна інформація, необхідна для виявлення випадків-дублікатів²².

Валідний випадок виникнення підозрюваної побічної реакції, повідомлений споживачем, не може бути розцінений як повідомлення про побічне явище, в якому виключений причинно-наслідковий зв’язок, якщо працівник з медичною та/або фармацевтичною освітою, контактні дані якого споживач надав для отримання додаткової інформації, не згоден з думкою споживача. У цьому випадку у повідомленні про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, потрібно зазначити думку як споживача, так і працівника з медичною та/або фармацевтичною освітою. Необхідно дотримуватися інструкцій щодо надання медичного підтвердження випадку, зазначених у настанові ICH-E2B(R2) [26] розділ A.1.14 («Чи був випадок медично підтверджений, якщо першоджерело — не працівник з медичною та/або фармацевтичною освітою?»).

У випадку повідомлень, що походять із джерел з організованою системою збору, (див. розділ VI.B.1.2), якщо отримувач не згоден з наявністю обґрунтованого причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням підозрюваного лікарського засобу і виникненням побічної реакції, описаної першоджерелом, випадок не повинен бути понижений у статусі до повідомлення про непов’язане побічне явище. У такому повідомленні про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, повинна бути зазначена думка як першоджерела, так і отримувача повідомлення.

Такий же підхід застосовується і до критерію серйозності повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою: він не може бути понижений до несерйозного, якщо отримувач повідомлення не згоден з критерієм серйозності, повідомленим першоджерелом.

VI.B.3. Подальше відстеження повідомлень

Надана в повідомленнях первинна інформація про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій може бути неповною. Такі випадки, за необхідності, повинні відстежуватися для отримання додаткової детальної інформації, важливої для наукової оцінки. Це особливо стосується моніторингу явищ, що становлять особливий інтерес, проспективних повідомлень про вагітність, повідомлень про смерть пацієнта, про нові ризики або зміни відомих ризиків. Перелічене вище є додатковим до всіх можливих спроб збору відсутнього мінімуму інформації (див. VI.B.2 ННПФ). Усі спроби отримання подальшої інформації повинні бути задокументовані.

Методи подальшого відстеження повинні бути спрямовані на оптимізацію збору відсутньої інформації. Це має бути зроблено таким чином, щоб заохочувати першоджерело надавати нову інформацію, необхідну для наукової оцінки специфічних питань з безпеки. Використання цільових спеціальних форм для заповнення не повинно вимагати від першоджерела повторювати інформацію, вже надану в первинному повідомленні, та/або заповнювати великі анкети, оскільки це може відбити бажання у першоджерела в майбутньому надавати спонтанні повідомлення. Тому слід попередньо заповнити деякі поля даних у таких повідомленнях для подальшого відстеження, щоб зробити їх заповнення простішим для першоджерела.

У випадку отримання інформації про побічну реакцію безпосередньо від споживача, якщо така інформація неповна, необхідно намагатися отримати його згоду зв’язатися із зазначеним ним працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою для отримання подальшої інформації про випадок. Якщо випадок, про який спочатку повідомив споживач, був підтверджений (повністю або частково) працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою, цей факт необхідно зазначити в повідомленні про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою²³.

Що стосується підозрюваних побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням біологічних лікарських засобів, то особливо важливе значення має ідентифікація способу виробництва лікарського засобу. Тому необхідно вжити всіх належних заходів для визначення торговельної назви та номера серії такого лікарського засобу. Блок-схема процесу обов’язкового подальшого відстеження (follow-up) інформації для ідентифікації підозрюваних біологічних лікарських засобів представлена в розділі VI. Додаток 1.

Для повідомлень, пов’язаних із застосуванням вакцин, слід також дотримуватися рекомендацій, наданих у ННПФ та нормативно-правових вимог, викладених у положеннях Порядку [2]^N.

VI.B.4. Управління даними

Електронні дані та паперові повідомлення про підозрювані побічні реакції повинні зберігатися і оброблятися так само, як і інша медична документація з належним дотриманням законодавчих вимог щодо конфіденційності даних пацієнтів та осіб, які надають інформацію. Завжди необхідно зберігати конфіденційність історій хвороб/амбулаторних карт^N пацієнтів, у тому числі ідентифікаторів персональних даних, якщо такі надаються. Необхідно також дотримуватися конфіденційності стосовно персональних даних працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою, які надають повідомлення. Що стосується персональних даних пацієнта і репортера, то інформація про випадок повинна передаватися між зацікавленими сторонами (заявники (власники реєстраційних посвідчень) чи уповноважені органи) відповідно до законодавства щодо конфіденційності даних (див. VI.C.6.2.2.8 щодо обробки персональних даних у повідомленнях про індивідуальний випадок, пов’язаний із безпекою).

З метою гарантування безпеки та конфіденційності даних з фармаконагляду необхідно забезпечити суворий контроль за доступом до документів і баз даних і обмежити його тільки компетентним персоналом. Ці умови безпеки розповсюджуються на всі канали передачі даних. У цьому аспекті необхідно дотримуватися всіх вимог для гарантування безпеки й цілісності даних під час їх передачі.

При передачі даних з фармаконагляду в межах організації або між організаціями, які мають укладені договірні умови, цей механізм повинен забезпечувати отримання всіх нотифікацій; для цього повинні бути розроблені процеси підтвердження та/або звірки.

Правильність введення даних, у тому числі належне використання термінології, повинні перевірятися у ході аудиту з якості — систематичного чи регулярного, а також вибіркового. Персонал, який відповідає за введення даних, необхідно навчити користуванню термінологією, і їх знання повинні бути підтверджені.

До даних, отриманих від першоджерела, потрібно ставитися неупереджено, не змінювати інформацію, уникати висновків і приписувань під час введення даних чи електронної передачі інформації. Повідомлення повинні містити дослівний текст, зазначений першоджерелом, або його точний переклад. Оригінальний дослівний текст повинен бути закодований з використанням відповідної термінології, як описано в VI.B.8 ННПФ. Для того, щоб забезпечити узгодженість практик кодування, рекомендується застосувати для кодування дослівного тексту, коли можливо, переклад термінології місцевою/локальною мовою.

Електронні бази даних повинні дозволяти відстеження (аудит) усіх введених або змінених даних, у тому числі дат та джерел отриманої інформації, а також дат і джерела переданої інформації.

Повинна бути створена процедура для виявлення та обробки дублікатів повідомлень під час введення даних та формування зведених звітів (див. VI.C.6.2.4 ННПФ).

VI.B.5. Управління якістю

Уповноважений орган і заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні мати у своєму розпорядженні систему управління якістю з метою забезпечення дотримання необхідних стандартів на кожному етапі документування випадків виникнення побічних реакцій, таких як збір даних, передача даних, управління даними, кодування даних, валідація даних, оцінка випадку, подальше відстеження випадку, надання повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою та архівування випадку (див. VI.C.6.2.4 і модуль I НПФ). Узгодженість збережених даних з первинними та наступними (follow-up) повідомленнями повинна перевірятися за допомогою процедур контролю якості, що дозволяють проводити перевірку збережених даних у порівнянні з оригінальними даними чи їх зображеннями. У зв’язку з цим дані першоджерела (наприклад, листи, електронні листи, записи телефонних розмов, що включають відомості про явище) або зображення вихідних даних повинні бути легко доступними.

Чіткі письмові стандартні операційні процедури повинні гарантувати, що ролі, обов’язки та завдання зрозумілі для всіх залучених осіб, і що забезпечено належний контроль і, якщо необхідно, зміна системи. Це однаковою мірою стосується видів діяльності, що виконуються за контрактом третіми сторонами, чиї процедури повинні бути адекватними та відповідати чинним вимогам.

Необхідно проводити навчання персоналу, який безпосередньо виконує діяльність з фармаконагляду, не тільки щодо процесів, пов’язаних із обробкою повідомлень, за який він відповідає та/або здійснює, а й чинного законодавства та ННПФ. Інший персонал, який може отримувати чи обробляти звіти з безпеки (наприклад, відділ клінічної розробки, продажу, медичної інформації, юридичний, контролю якості), повинен проходити підготовку щодо процесів збору даних про побічні явища та передачу такої інформації відповідно до внутрішньої політики та процедур.

VI.B.6. Особливі ситуації

VI.B.6.1. Застосування лікарських засобів під час вагітності або годування груддю

Вагітність

Повідомлення про можливий вплив лікарських засобів на ембріон або плід (після застосування матір’ю чи шляхом трансмісії лікарського засобу через сперму батька) слід продовжувати відстежувати з метою отримання інформації про результат вагітності та стан розвитку дитини після народження. При проведенні наукової оцінки та моніторингу, збору і надання інформації у таких специфічних ситуаціях слід керуватися рекомендаціями, наданими в Настанові з впливу лікарських засобів під час вагітності: необхідність збору післяреєстраційних даних[24]. Якщо діюча речовина (або один з її метаболітів) має тривалий період напіввиведення, цей факт необхідно враховувати при оцінці можливості впливу на ембріон, якщо такий лікарський засіб застосовувався до зачаття.

Нерідко вагітні жінки або працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою будуть звертатися до уповноважених органів з проханням надати інформацію щодо тератогенності лікарського засобу або досвіду його застосування під час вагітності. Необхідно знайти якомога більше даних щодо потенційного впливу лікарського засобу на ембріон або плід.

Повідомлення про застосування лікарських засобів під час вагітності повинні містити якомога більш детальний опис випадків з тим, щоб надати змогу оцінити причинно-наслідковий зв’язок між будь-якими повідомленими побічними явищами і прийомом підозрюваного лікарського засобу. У цьому випадку рекомендується використовувати стандартні структуровані опитувальники.

Повідомлення, що містять інформацію про аномальні результати вагітності, пов’язані з лікарським засобом, що застосовувався під час вагітності, класифікуються як серйозні і повинні надаватися відповідно до вимог, викладених у VI.B.7²⁵ та положеннях Порядку^N [2].

Це, зокрема, стосується повідомлень про:

• вроджені вади чи затримку розвитку у плода або дитини;
• смерть плода або спонтанний аборт;
• підозрювані побічні реакції у новонароджених, що класифікуються як серйозні.

Повідомлення про інші випадки, такі як переривання вагітності без інформації щодо вроджених вад розвитку, повідомлення про застосування лікарських засобів у вагітних без зазначення наслідків або повідомлення з нормальним результатом вагітності, не повинні надаватися, оскільки у них відсутні підозрювані побічні реакції. Такі повідомлення слід збирати й аналізувати в регулярних звітах з безпеки лікарських засобів (див. модуль VII ННПФ).

Проте у деяких випадках може вимагатися надання повідомлень про застосування лікарських засобів під час вагітності без зазначених у них підозрюваних побічних реакцій. Існують ситуації, коли така вимога може бути умовою видачі реєстраційного посвідчення або передбачена в ПУР; наприклад, щодо застосування лікарських засобів, протипоказаних у період вагітності або щодо лікарських засобів, для яких необхідно проводити моніторинг через їх високий тератогенний потенціал (наприклад талідомід, ізотретиноїн).

Сигнал про можливий тератогенний вплив (наприклад, через кластерні або аналогічні патологічні результати вагітності) повинен негайно передаватися до уповноваженого органу відповідно до рекомендацій, наданих у VI.C.2.2.6.

Годування груддю

Про підозрювані побічні реакції, що виникають у немовлят внаслідок застосування лікарського засобу пацієнтками та проникнення його у грудне молоко, потрібно повідомляти відповідно до критеріїв, викладених у VI.B.7²⁵.

VI.B.6.2. Застосування лікарських засобів у педіатричній популяції чи літніми пацієнтами

Збір даних з безпеки у педіатричній популяції та осіб літнього віку має важливе значення. Необхідно звернути особливу увагу на збір та надання інформації про вік пацієнта чи вікову групу, до якої він належить, коли інформація про випадок надається працівником з медичною або фармацевтичною освітою або споживачем з тим, щоб мати можливість ідентифікувати потенційні сигнали з безпеки для специфічної популяції.

Що стосується педіатричної популяції, то необхідно дотримуватися опублікованої ЕМА настанови²⁶ при здійсненні фармаконагляду.

VI.B.6.3. Повідомлення про передозування, зловживання, застосування не за показаннями, медичні помилки та вплив, пов’язаний з характером професійної діяльності

У даному модулі термін «медична помилка» означає будь-яку ненавмисну помилку при призначенні, дозуванні або застосуванні лікарського засобу працівником з медичною або фармацевтичною освітою, пацієнтом або споживачем.

Повідомлення про передозування, зловживання, застосування не за показаннями, медичні помилки та вплив, пов’язаний з характером професійної діяльності, внаслідок яких не відбувалося виникнення побічних реакцій, не повинні надаватися у вигляді повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою. Якщо необхідно, такі повідомлення необхідно проаналізувати у РОЗБ лікарського засобу. Якщо такі повідомлення становлять проблему з безпеки, що впливає на співвідношення користь/ризик лікарського засобу, то про них слід негайно повідомити уповноважений орган відповідно до рекомендацій, представлених у розділі VI.C.2.2.6.

Повідомлення, в яких описані випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, необхідно надавати відповідно до критеріїв, зазначених у розділі VI.B.7 і вимог щодо електронної передачі інформації, описаних у розділі VI.C.6.2.3.3. Такі випадки повинні рутинно відслідковуватися для гарантування того, що інформація про симптоми, лікування, наслідки, обставини виникнення (наприклад, помилки при призначенні, застосуванні, видачі, дозуванні, застосуванню за не затвердженими показаннями чи у популяції тощо) є якомога більш повною.

VI.B.6.4. Відсутність терапевтичного ефекту

Повідомлення про відсутність терапевтичного ефекту повинні реєструватися і, у випадку, коли у них була надана неповна інформація, відстежуватися. Зазвичай такі повідомлення не повинні надаватися до уповноваженого органу, а їх слід аналізувати у РОЗБ лікарських засобів. Однак за певних обставин може вимагатися надання вказаних вище повідомлень у 15-денний термін (див. VI.C.6.2.3.4 щодо надання повідомлень в електронній формі). Такі випадки стосуються, наприклад, лікарських засобів, що застосовуються для лікування критичних станів або життєво небезпечних захворювань, вакцин, контрацептивів. Повідомлення про відсутність терапевтичного ефекту таких лікарських засобів необхідно надавати до уповноваженого органу, крім випадків, коли особа, яка надає інформацію, наголошує, що випадок стався внаслідок прогресування захворювання і не був пов’язаний із застосуванням лікарського засобу.

Для вирішення питання щодо необхідності надання інформації про інші випадки відсутності терапевтичного ефекту, слід провести їх клінічну оцінку. Наприклад, не слід повідомляти про відсутність ефективності антибіотика, що застосовували для лікування життєво загрозливого стану, коли цей збудник інфекції насправді не чутливий до даного лікарського засобу. Проте повідомлення про лікування життєво загрозливої інфекції, коли відсутність терапевтичного ефекту може бути пов’язана з появою нових стійких штамів бактерій, що раніше вважалися чутливими, необхідно надавати у 15-денний термін.

Повідомлення про випадки неефективності вакцинації необхідно надавати, зокрема, з метою виявлення потенційних сигналів щодо зниження імуногенності у підгрупі щеплених, послаблення імунітету, зміни штаму. Що стосується останнього, то вважається, що спонтанні повідомлення про випадки неефективності вакцинації, надані працівниками з медичною та/або фармацевтичною освітою, можуть бути сигналом про зміну штаму. Такий сигнал може вимагати оперативних дій та, за необхідності, подальшої оцінки шляхом проведення післяреєстраційних досліджень з безпеки. При цьому можна дотримуватися рекомендацій, наданих у настанові щодо здійснення моніторингу неефективності вакцин, зазначених у звіті Робочої групи CIOMS/ВООЗ з фармаконагляду за вакцинами²⁷.

VI.B.7. Надання повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою

Потрібно надавати тільки валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (див. VI.B.2). Відлік часу для надання таких повідомлень про побічну реакцію починається з моменту, коли інформація, що відповідає мінімальним критеріям інформування, стала відомою регіональному відділенню з фармаконагляду, представникам Центру з фармаконагляду в адміністративно-територіальних одиницях^N, уповноваженому органу або будь-якому співробітнику заявника (власника реєстраційного посвідчення), включаючи медичних представників і підрядників. Ця дата вважається днем «0». Це перший день, коли отримувачу стає відомо про валідне повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний із безпекою, незалежно від того, чи була інформація отримана у вихідний або святковий день. Строки репортування базуються на календарних днях.

Якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) має договірні відносини з особою чи організацією, між ними повинні існувати чіткі процедури і детальні домовленості для гарантування того, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) може виконувати зобов’язання щодо надання повідомлень. У цих процедурах необхідно, зокрема, описати процеси обміну інформацією з безпеки, у тому числі часові рамки і хто відповідальний за звітність. При цьому необхідно виключати дублювання надання повідомлень до уповноваженого органу.

Щодо повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, описаних у науковій та медичній літературі (див. VI.B.1.1.2), відлік часу (день «0») починається з моменту ознайомлення з публікацією, що містить необхідний мінімум інформації. Якщо існують договірні відносини з особою чи організацією, що передбачають здійснення моніторингу літератури та/або надання валідних повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, повинні бути укладені детальні домовленості для того, щоб гарантувати, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) може виконувати зобов’язання щодо надання повідомлень.

Відлік часу для надання наступного повідомлення починається з дня отримання важливої додаткової інформації щодо випадку, про який повідомлялося раніше. При цьому «важлива додаткова (follow-up) інформація» означає нову інформацію, що може вплинути на оцінку випадку або може змінити його критерії серйозності; неважлива інформація включає оновлені коментарі щодо оцінки випадку або виправлення друкарських помилок у попередній версії. Щодо різниці між важливими та неважливими даними подальшого відстеження див. також VI.C.6.2.2.7.

VI.B.7.1. Строки надання повідомлень

Надавати валідні повідомлення про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, до уповноваженого органу необхідно якомога раніше, але не пізніше 15 календарних днів після отримання інформації регіональним відділенням з фармаконагляду, представниками Центру з фармаконагляду в адміністративно-територіальних одиницях або будь-ким із персоналу заявника (власника реєстраційного посвідчення), включаючи медичних представників і підрядників. Такі строки надання стосуються як для первинних повідомлень, так і для додаткової інформації. Якщо випадок спочатку вважався серйозним, а потім, коли була отримана додаткова інформація, він перейшов у категорію несерйозних, про це необхідно повідомити протягом 15 днів; строки надання повідомлень про несерйозні реакції повинні потім бути застосовані для подальших/наступних/додаткових (follow-up) повідомлень.

Інформація щодо строків звітності про валідні повідомлення про несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний із безпекою, надається в VI.C.3.

VI.B.8. Механізми надання повідомлень про побічні реакції

Враховуючи міжнародні аспекти надання повідомлень про побічні реакції та необхідність досягнення згоди між усіма зацікавленими сторонами, повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, мають надаватися у вигляді структурованих даних в електронному форматі з використанням контрольованих словників для відповідних елементів даних. Що стосується змісту та формату електронних повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні дотримуватися наступних узгоджених на міжнародному рівні настанов та стандартів ICH²⁸:

• Термінологія ICH M1 — медичний словник для регуляторної діяльності (ICH M1 terminology — Medical Dictionary for Regulatory Activities (далі — MedDRA);
• Вибір терміна MedDRA: Настанова — остання версія затверджених ICH настанов для користувачів MedDRA (MedDRA Term Selection: Points to Consider Document — The latest version of the ICH-endorsed Guide for MedDRA Users);
• ICH M2 EWG — Електронне надання повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (ICH M2 EWG — Electronic Transmission of Individual Case Safety reports Message Specification);
• ICH E2B(R2) [26] — настанова ICH з управління даними з клінічної безпеки: Елементи даних для надання повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (Maintenance of the ICH Guideline on Clinical Safety Data Management: Data Elements for Transmission of Individual Case Reports);
• Робоча група з впровадження ICH E2B — Питання і відповіді (R5) (3 березня 2005 р.) (ICH E2B Implementation Working Group — Questions & Answers (R5) (March 3, 2005).

З розвитком технічних стандартів, зазначені вище документи можуть переглядатися. У цьому контексті, завжди повинна братися до уваги остання версія цих документів.

Інформація, що стосується специфічних механізмів надання повідомлень представлена в VI.C.4.

VI.C. Діяльність зі збору інформації з безпеки

У розділі С цього модуля описано вимоги (згідно з Директивою 2001/83/ЄС [1], Регламенту (ЄС) № 726/2004) [5] та положень Порядку^N [2]) до збору, обробки та надання повідомлень про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій (серйозних та несерйозних), пов’язаних із прийомом лікарських засобів, незалежно від умов їх застосування. Ці вимоги застосовуються до уповноваженого органу та/або до заявників (власників реєстраційних посвідчень). Розділ C необхідно розглядати в сукупності з визначеннями і загальними принципами, детально описаними в розділах VI.A і VI.B даного модуля і з вимогами, передбаченими в розділах IV, V і IX ІП 520/2012 [6].

VI.C.1. Правила надання звітів з клінічних випробувань і післяреєстраційних досліджень

Нормативно-правові вимоги щодо здійснення фармаконагляду, викладені в Директиві 2001/83/ЄС [1], Регламенті (ЄC) №726/2004 [5] та положеннях Порядку^N [2], не поширюються на досліджувані і не досліджувані лікарські засоби²⁹, що використовуються у клінічних випробуваннях, що проводяться відповідно до Директиви 2001/20/ЄС [15]³⁰ та положень Порядку проведення клінічних випробувань^N [16].

Післяреєстраційні дослідження з безпеки чи ефективності, що проводяться заявником (власником реєстраційного посвідчення) за вимогою уповноважених органів (відповідно до Директиви 2001/83/ЄС [1], або Регламенту (ЄС) № 726/2004) [5], або положень Порядку^N [2]) чи добровільно, можуть бути або клінічними випробуваннями або неінтервенційними післяреєстраційними дослідженнями (рис. VI.1). Тому надання звітів з моніторингу безпеки підпадає або під дію Директиви 2001/20/ЄС [15], положень Порядку проведення клінічних випробувань^N [16] у випадку клінічних випробувань, або під дію положень, визначених Директивою 2001/83/ЄС [1], Регламентом (ЄС) № 726/2004 [5] та положеннями Порядку^N [2] у випадку неінтервенційних післяреєстраційних досліджень. Про підозрювані побічні реакції не слід повідомляти в рамках обох порядків, згідно з Директивою 2001/20/ЄC [15], положеннями Порядку проведення клінічних випробувань^N [16] та згідно з Регламентом (ЄC) № 726/2004 [5], Директивою 2001/83/ЄC [1] та положеннями Порядку^N [2], так як це створює звіти в двох примірниках.

Детальна настанова з проведення післяреєстраційних досліджень з безпеки надана у модулі VIII ННПФ.

На рис. 1 проілюстровані різні види досліджень і клінічних випробувань, що можуть проводитися. Надання звітів з моніторингу безпеки з клінічних випробувань, позначених на рис. 1 сегментами A, B, C і D відбувається відповідно до вимог Директиви 2001/20/ЄС [15] та положень Порядку проведення клінічних випробувань^N [16]. Ця процедура у випадку неінтервенційних післяреєстраційних досліджень (сегменти E та F на рис VI.1.) відбувається відповідно до вимог Директиви 2001/83/ЄС [1], Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та положень Порядку^N [2].

Рис. 1 — Ілюстративна схема різних видів досліджень та клінічних випробувань

VI.C.1.1. Правила надання звітів з клінічних випробувань

Підозрювана побічна реакція на досліджуваний лікарський засіб, що виникла під час клінічних випробувань та підпадає під дію Директиви 2001/20/ЄС [15] та положень Порядку проведення клінічних випробувань^N [16], розглядається спонсором тільки згідно з вимогами цієї Директиви та положень Порядку проведення клінічних випробувань^N [16]. Тому вона не є предметом даного модуля, навіть якщо такі клінічні випробування є післяреєстраційними дослідженнями з безпеки чи ефективності, що вимагаються відповідно до Директиви 2001/83/ЄС [1] або Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та положень Порядку^N [2] чи проводяться заявником (власником реєстраційного посвідчення) добровільно.

Якщо під час клінічних випробувань, що проводяться згідно з Директивою 2001/20/ЄС [15] та положеннями Порядку проведення клінічних випробувань^N [16], було виявлено проблеми з безпеки, що впливають на співвідношення користь/ризик зареєстрованого лікарського засобу, необхідно негайно повідомити про це уповноважений орган відповідно до процедур, детально викладених у VI.C.2.2.6. Це розповсюджується також і на випадки, коли проблеми з безпеки були виявлені у ході клінічних випробувань, що проводилися за межами ЄС та України^N.

Дані з безпеки, отримані з клінічних досліджень, що повинні бути представлені у відповідних розділах РОЗБ зареєстрованого лікарського засобу, детально описані в модулі VII.

Якщо під час проведення клінічного випробування, що проводиться відповідно до Директиви 2001/20/ЄС [15] та положень Порядку проведення клінічних випробувань^N [16], виявляються випадки виникнення побічних реакцій, пов’язані тільки з прийомом недосліджуваного лікарського засобу (або іншого лікарського засобу, що не є частиною протоколу клінічного дослідження) і такі реакції не є результатом можливої взаємодії з досліджуваним лікарським засобом, вони не підпадають під вимоги термінового звітування Директиви 2001/20/ЄС [15] та положень Порядку проведення клінічних випробувань^N [16], що стосуються лише досліджуваних лікарських засобів. Досліднику чи спонсору рекомендується надсилати такі повідомлення до уповноваженого органу або до заявника (власника реєстраційного посвідчення) на підозрюваний лікарський засіб, але не до обох, щоб уникнути дублювання³¹. Якщо заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) стає відомо про такий випадок, він повинен надати інформацію щодо нього уповноваженому органу відповідно до вимог, описаних у VI.C.3, VI.C.4 і VI.C.6. Щодо надання звітів в електронній формі необхідно дотримуватися рекомендацій, зазначених у VI.C.6.2.3.7.

VI.C.1.2. Правила звітування з безпеки при проведенні неінтервенційних післяреєстраційних досліджень, застосування незареєстрованих лікарських засобів у зв’язку з виключними обставинами (compassionate use), застосування незареєстрованого лікарського засобу поіменованими пацієнтами (named patient use)

Цей розділ стосується неінтервенційних післяреєстраційних досліджень, застосування незареєстрованих лікарських засобів у зв’язку з виключними обставинами (compassionate use) та їх застосування поіменованими пацієнтами (named patient use). Для цих організованих схем збору даних необхідно створити систему для обліку і документування повної і всебічної інформації про випадки побічних явищ, що необхідно збирати, як зазначено у VI.C.1.2.1 та VI.C.1.2.2. Ці побічні явища необхідно систематично оцінювати з метою визначення, чи вони ймовірно пов’язані з прийомом досліджуваного лікарського засобу (або лікарського засобу, що постачається) (див. ICH-E2D [25]). Для оцінки зв’язку між застосуванням досліджуваного лікарського засобу (або лікарського засобу, що постачається) та розвитком побічного явища слід використовувати метод оцінки причинно-наслідкового зв’язку (наприклад, система WHO-UMC для стандартизованої оцінки причинно-наслідкового зв’язку). Побічне явище буде класифікуватися як побічна реакція, якщо існує обґрунтована можливість існування вказаного вище причинно-наслідкового зв’язку. Тільки валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (див. VI.B.2), щодо побічних реакцій, що першоджерело або отримувач інформації про випадок підозрює, що вони пов’язані з досліджуваним лікарським засобом (або лікарським засобом, що постачається), повинні надаватися відповідно до вимог, представлених у VI.C.3, VI.C.4 та VI.C.6.2.3.7. Інші повідомлення про побічні явища повинні узагальнюватися у складі будь-якого проміжного аналізу даних з безпеки і у заключному звіті з дослідження. У випадках, коли у повідомленнях підозрюється, що виникнення побічної реакції пов’язане із застосуванням недосліджуваного лікарського засобу (чи не з лікарськими засобами, що постачаються), такі повідомлення повинні класифікуватися і надаватися як спонтанні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою. Першоджерело має відправляти ці повідомлення уповноваженому органу або заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) на підозрюваний лікарський засіб, але не обом (з метою уникнення дублювання).

Якщо в рамках таких організованих схем збору даних заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) стає відомо про явища, що впливають на співвідношення користь/ризик досліджуваного лікарського засобу (або лікарського засобу, що постачається) і/або на здоров’я населення, він повинен повідомити про це уповноважений орган відповідно до умов, зазначених у VI.C.2.2.6.

Подальші інструкції щодо післяреєстраційних досліджень, що проводяться заявниками (власниками реєстраційних посвідчень), надаються у VI.C.2.2.2.

Вимоги, зазначені у цьому модулі, не застосовуються до неінтервенційних післяреєстраційних досліджень, що проводяться такими організаціями, як наукові співтовариства, доброчинні медичні дослідницькі організації, державні дослідницькі організації. Ці організації повинні повідомляти про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій відповідно до вимог уповноваженого органу. Однак, якщо дослідження, що проводяться цими організаціями, ініціюється, управляється, фінансується заявником (власником реєстраційного посвідчення), або якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) впливає на дизайн таких досліджень (добровільно або внаслідок зобов’язань відповідно зі ст. 21а і 22а Директиви 2001/83/ЄС [1] і ст. 10 чи 10(а) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та положеннями Порядку^N [2]), то до них застосовуються вимоги цього модуля³². У цьому випадку повинні бути укладені договірні угоди з метою чіткого визначення ролі і обов’язків для імплементації цих вимог (див. модуль I НПФ).

VI.C.1.2.1. Неінтервенційні дослідження

Неінтервенційні післяреєстраційні дослідження за дизайном розрізняються на ті, в яких збір первинних даних проводиться безпосередньо у споживачів та працівників з медичною або фармацевтичною освітою, та дослідження, у яких використовуються вторинні дані. Тому вимоги, що вказані нижче, залежать від дизайну дослідження³³. За наявності сумнівів щодо того, які саме вимоги до звітування щодо побічних реакцій застосовуються, слід проконсультуватися з уповноваженим органом відповідної країни ЄС, Україні^N. Слід також дотримуватися національного законодавства, що стосується комітетів з етики.

Неінтервенційні післяреєстраційні дослідження з первинним збором даних (primary data collection)

У ході дослідження слід збирати інформацію від працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою та споживачів про всі побічні явища, крім тих, про які інформація не потрібна відповідно до протоколу. Щодо усіх побічних явищ, дані про які необхідні, слід збирати вичерпну та якісну інформацію, що дозволяє у встановлені строки звітувати про валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (див. VI.C.3).

Із усіх зібраних побічних явищ випадки побічних реакцій, щодо яких першоджерело або отримувач інформації про випадок підозрює зв’язок з прийомом досліджуваного лікарського засобу, слід повідомляти відповідно до вимог, зазначених у VI.C.3 та VI.C.4. Валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, повинні розглядатися як повідомлення із джерел з організованим збором даних (solicited reports) (див. VI.C.2.2.2 та VI.C.6.2.3.7). Див. підсумкову табл. 1.

Усі летальні випадки слід розглядати як побічні явища, що необхідно збирати. У окремих випадках підозрювані побічні реакції з летальним наслідком можуть не підпадати під вимоги термінового надання у вигляді повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, наприклад, тому що вони відносяться до результатів дослідження (кінцеві точки ефективності), або тому, що у включених у дослідження пацієнтів відмічають захворювання з високим ризиком смерті, або тому що летальні наслідки не є метою дослідження. У цих конкретних ситуаціях у протоколі дослідження повинно бути чітко описано пояснення, чому не буде повідомлятися про окремі побічні реакції з летальними наслідками.

Уся зібрана інформація про побічні явища повинна узагальнюватися при проведенні проміжних оцінок безпеки і у заключному звіті з дослідження.

Таблиця 1 — Неінтервенційні післяреєстраційні дослідження з первинним збором даних: вимоги, що стосуються збору даних про побічні явища і інформування про підозрювані побічні реакції

Стосовно побічних явищ, щодо яких у протоколі дослідження зазначено інше і не вимагається їх систематичний збір, у протоколі дослідження (або інших документах дослідження) слід поінформувати працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою та споживачів про можливість надання повідомлень про побічні реакції на підозрюваний лікарський засіб (досліджуваний чи ні) (виникнення яких вони пов’язують із застосуванням лікарського засобу) заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) або уповноваженому органу через національну систему надання спонтанних повідомлень. Отримувач повідомлень повинен класифікувати валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, та повідомляти про них як про спонтанні. Усі такі випадки повинні узагальнюватися у відповідних звітах з дослідження.

Неінтервенційні післяреєстраційні дослідження на основі вторинного використання даних

Дизайн таких досліджень характеризується вторинним/повторним використанням раніше зібраних даних, отриманих з інших причин від споживачів або працівників з медичною або фармацевтичною освітою. Приклади включають перегляд історій хвороб (включно з додатковими (follow up) даними від працівників з медичною або фармацевтичною освітою), аналіз електронних медичних записів, систематичні огляди або метааналіз.

Надання повідомлень щодо побічних реакцій у вигляді повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, з неінтервенційних досліджень, що базуються на вторинному/повторному використанні даних, не вимагається. Повідомлення про побічні явища/реакції повинні враховуватися при проведенні будь-якого проміжного аналізу з безпеки та узагальнюватися у заключному звіті з дослідження, крім випадків, коли у протоколі дослідження зазначено інше.

VI.C.1.2.2. Застосування незареєстрованих лікарських засобів у зв’язку з виключними обставинами та застосування незареєстрованого лікарського засобу поіменованими пацієнтами

Настанова, представлена у даному модулі, використовується для лікарських засобів, що застосовуються у зв’язку з виключними обставинами, як зазначено у ст. 83 (2) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та положеннях Порядку проведення експертизи^N [7]. Ця настанова може також використовуватися для лікарських засобів, що застосовуються персонально окремим пацієнтом, як зазначено у ст. 5(1) Директиви 2001/83/ЄС [1]. Слід дотримуватися також локальних вимог у разі необхідності.

Якщо організація³⁴ або працівник з медичною або фармацевтичною освітою, що постачає або призначає лікарський засіб для застосування за вказаними вище програмами (див. VI.A.2.2), отримує інформацію про виникнення побічного явища, така інформація повинна оброблятися відповідно до вимог національного уповноваженого органу наступним чином:

• якщо при проведенні таких програм вимагається активний збір інформації щодо небажаних явищ, пов’язаних з прийомом лікарського засобу, що застосовувався у даних програмах, то необхідно надавати всі повідомлення про виникнення відповідних підозрюваних побічних реакцій, що були отримані від першоджерела та відправника. Такі повідомлення повинні розглядатися як повідомлення з джерел з організованою системою збору даних (див. VI.C.2.2.2 і VI.C.6.2.3.7);
• якщо при проведенні таких програм не вимагається активний збір даних про небажані явища, будь-яка інформація про шкідливі чи небажані реакції на лікарський засіб, що постачається, повинна розглядатися як спонтанне повідомлення про підозрювану побічну реакцію.

VI.C.2. Збір повідомлень

VI.C.2.1. Обов’язки країн ЄС та України^N

Кожна країна ЄС та Україна^N повинні мати систему для збору та зберігання повідомлень про підозрювані побічні реакції, що виникають на її території, та про які повідомляють працівники з медичною або фармацевтичною освітою, споживачі та заявники (власники реєстраційних посвідчень)³⁵ (ст. 101(1) і 107а (1) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]^N). З цією метою уповноважений орган повинен запровадити процедури для збору та зберігання всіх повідомлень про підозрювані побічні реакції (ст.15 (2) ІП 520/2012 [6] положення Порядку [2]^N). Загальні принципи детально описані в VI.B, а у VI.C.3, VI.C.4 і VI.C.6 представлені процедури надання даних, що повинні застосовуватися до цих повідомлень. Дані з фармаконагляду та документи, що стосуються зареєстрованих лікарських засобів, повинні зберігатися до тих пір, доки лікарський засіб знаходиться на ринку країни і принаймні 10 років після завершення строку дії реєстраційного посвідчення. Ці документи повинні зберігатися протягом більш тривалого період, якщо цього вимагає національне законодавство (ст. 16 (2) ІП 520/2012 [6].

Кожна країна ЄС та Україна^N повинні вживати всіх належних заходів для заохочення працівників з медичною та фармацевтичною освітою і споживачів повідомляти про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій до уповноваженого органу. Крім того, уповноважений орган може накладати певні зобов’язання на працівників з медичною або фармацевтичною освітою. З цією метою уповноважений орган повинен створити крім веб-формату альтернативні прості системи звітності про підозрювані побічні реакції, доступні для працівників з медичною та фармацевтичною освітою та споживачів (ст. 102 Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]^N). Інформація про різні способи повідомлення про виникнення вказаних вище побічних реакцій, повинна бути доступною для громадськості в тому числі і на офіційному вебсайті уповноваженого органу (ст.106 (e) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]^N). Для підвищення обізнаності про системи інформування, у разі необхідності, можна залучити організації, що представляють інтереси споживачів та працівників з медичною або фармацевтичною освітою (ст.102 Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N).

З метою збору інформації, необхідної для оцінки підозрюваних побічних реакцій включно з медичними помилками, ЕМА у співпраці з уповноваженими органами країн ЄС повинне розробити стандартні структуровані електронні форми для повідомлень про підозрювані побічні реакції для працівників з медичною та фармацевтичною освітою та споживачів (ст. 25 Регламенту (ЄC) №726/2004 [5]). У цьому контексті основні поля даних для звітності будуть надані EMA уповноваженим органам в країни ЄС для використання в своїх національних системах звітності залежно від обставин.

Якщо необхідно, то слід надсилати працівникам з медичною та фармацевтичною освітою і споживачам підтвердження отримання їх повідомлень, і надавати їм запитувану додаткову інформацію, якщо вона доступна.

В Україні, відповідно до положень Порядку, пацієнти та/або їх законні представники надають до Центру інформацію про побічну реакцію лікарського засобу та/або відсутність ефективності лікарського засобу за формою карти-повідомлення для надання пацієнтом, наведеною в додатку 2 до Порядку, або до Автоматизованої інформаційної системи з фармаконагляду (АІСФ) за посиланням aisf.dec.gov.ua.

Особи з медичною або фармацевтичною освітою відповідно до положень Порядку подають до Центру карти-повідомлення про будь-які побічні реакції лікарських засобів, відсутність ефективності лікарського засобу у визначені Порядком строки у паперовому та/або електронному вигляді за формою, наведеною у додатку 6 до Порядку, або до АІСФ за посиланням aisf.dec.gov.ua.

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) відповідно до положень Порядку подають до Центру повідомлення з достовірною інформацією про побічні реакції лікарських засобів, відсутність ефективності лікарських засобів у визначені Порядком строки у будь-який спосіб у паперовому та/або в електронному вигляді до АІСФ за посиланням aisf.dec.gov.ua.

АІСФ передбачає можливість зворотного зв’язку з повідомником у разі виникнення необхідності в отриманні додаткової інформації стосовно надісланої до Центру інформації про випадок побічної реакції, що передбачає можливість формування електронного листа до повідомника та отримання від нього необхідної відповіді.

Для повідомлень, представлених заявником (власником реєстраційного посвідчення), уповноважений орган тієї країни ЄС та України^N, на території якої виникла побічна реакція, може залучати заявників (власників реєстраційних посвідчень) до подальшого відстеження повідомлень про підозрювані побічні реакції (ст. 107а (2) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N).

Кожна країна ЄС та Україна^N повинні забезпечити, щоб уповноважений орган, був поінформований про виникнення будь-яких підозрюваних побічних реакцій, щодо яких повідомлялося до будь-якого іншого органу, установи чи організації, відповідальної за безпеку пацієнтів у країні, і щоб валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, були надіслані до Європейської бази даних з фармаконагляду (далі — EudraVigilance), в Україні — до автоматизованої інформаційної системи з фармаконагляду (далі — АІСФ))^N. У випадку якщо такі повідомлення направляються до інших органів влади, організацій та/або установ в країні, уповноважений органи повинен мати угоди про обмін даними, щоб усі повідомлення були своєчасно внесені до EudraVigilance, в Україні — АІСФ (ст. 107а(5) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N). Ця вимога стосується і повідомлень про підозрювані побічні реакції, що виникають у результаті помилок, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Інформація щодо повідомлень про підозрювані побічні реакції, що виникають у результаті помилок, отримана уповноваженим органом, у тому числі з бази EudraVigilance відповідно до ст. 24(4) Регламенту ЄС № 726/2004 [5], в Україні — АІСФ, відповідно до положень Порядку [2]^N повинна також бути доведена до відома інших органів, організацій та/або установ, відповідальних за безпеку пацієнтів в країні (cт. 107а(5) Директиви 2001/83/ЄС [1]).

У разі відсутності вагомих підстав, що зазвичай виявляються за допомогою заходів з фармаконагляду, національний уповноважений орган країни ЄС та України^N не покладатимуть будь-яких додаткових зобов’язань на заявника (власника реєстраційного посвідчення) щодо надання інформації про підозрювані побічні реакції (cт. 107а(6) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N).

VI.C.2.2. Зобов’язання заявників (власників реєстраційних посвідчень)

Кожний заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен мати систему збору та зберігання усіх повідомлень про виникнення підозрюваних побічних реакцій, незалежно від того, чи були вони надані спонтанно працівниками з медичною або фармацевтичною освітою або споживачами, чи виявлені в ході післяреєстраційних досліджень (cт. 104(1) і 107(1) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]^N). Заявники (власники реєстраційних посвідчень) не мають права не приймати до уваги повідомлення про підозрювані побічні реакції, отримані від пацієнтів та працівників з медичною та фармацевтичною освітою в електронному форматі чи надані ними будь-яким іншим належним способом (cт. 107(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N). Усі такі повідомлення повинні бути доступними в одному місці (cт. 107(1) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N).

Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні впровадити механізми відслідковування та подальшого спостереження (follow up) повідомлень про виникнення побічних реакцій з дотриманням законодавства про захист інформації (cт. 12(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N). Дані з фармаконагляду та документи, що стосуються зареєстрованих лікарських засобів, слід зберігати до тих пір, доки лікарський засіб знаходиться на фармацевтичному ринку країни і принаймні 10 років після завершення строку дії реєстраційного посвідчення. Ці документи повинні зберігатися протягом більш тривалого періоду, якщо цього вимагає законодавство (ст. 12(2) ІП 520/2012 [6]).

Обов’язки щодо збору та зберігання повідомлень про підозрювані побічні реакції заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) поширюються і на повідомлення, пов’язані із застосуванням лікарських засобів (див. VI.A.2.2), щодо яких не можна виключити їх належність до заявників (власників реєстраційних посвідчень), виходячи з одного з наступних критеріїв: назва лікарського засобу, назва діючої речовини, склад, номер серії чи спосіб застосування. Винятком із цього правила буде ситуація, якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) на підставі країни першоджерела або країни виникнення побічної реакції може продемонструвати, що підозрюваний лікарський засіб ніколи не постачався на ринок цієї країни, або що лікарський засіб не є препаратом для подорожуючих (наприклад протималярійні лікарські засоби).

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити, щоб будь-яка інформація про виникнення підозрюваних побічних реакцій, пов’язаних з прийомом принаймні однієї з діючих речовин його лікарських засобів, зареєстрованих в ЄС, в Україні^N, доводилася до його відома компаніями за межами ЄС, України^N, що належать тій же материнській компанії (або групі компаній)³⁶. Це розповсюджується і на заявника (власника реєстраційного посвідчення), що уклав комерційну угоду з компанією, розташованою за межами ЄС щодо одного із зареєстрованих в ЄС, Україні^N лікарських засобів. Відлік часу для надання повідомлень (див. VI.B.7) , коли валідне повідомлення отримує одна з цих компаній, розташованих за межами ЄС та України^N.

Крім вимог, описаних у цьому розділі, заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні дотримуватися загальних принципів, детально викладених у розділі VI.B, та процедур надання повідомлень, описаних у VI.C.3, VI.C.4 і VI.C.6, щодо усіх повідомлень про виникнення підозрюваних побічних реакцій.

VI.C.2.2.1. Спонтанні повідомлення

Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні реєструвати всі повідомлення про випадки підозрюваних побічних реакцій, що виникли як на території ЄС та України^N, так і за межами ЄС та України^N, що спонтанно надають їм працівники з медичною або фармацевтичною освітою або споживачі, незалежно від того, чи отримані вони в електронному форматі чи за допомогою будь-яких інших належних засобів (ст. 107(1), 107(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]^N). Заявники (власники реєстраційних посвідчень) можуть використовувати свої вебсайти для розміщення на них форм для збору повідомлень про підозрювані побічні реакції або контактної інформації для прямої комунікації (див. VI.B.1.1.4).

VI.C.2.2.2. Повідомлення, що походять із джерел з організованою системою збору даних

Відповідно до ст. 107(1) Директиви 2001/83/ЄС [1], положень Порядку [2]^N заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні реєструвати всі повідомлення про підозрювані побічні реакції, що спостерігалися у післяреєстраційних дослідженнях, що ініційовані, управляються чи фінансуються ними, в ЄС, Україні^N та за їх межами³⁷. Для неінтервенційних досліджень ця вимога стосується дизайну дослідження, заснованого на зборі первинних даних та настанові, наданій у VI.C.1.2.1. Загальні рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень зазначені в VI.C.1.2. Для всіх повідомлень, що походять із джерел з організованою системою збору даних (див. VI.B.1.2) заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні мати механізми для збору повної всебічної інформації про випадки побічних явищ, виявлених при проведенні післяреєстраційних досліджень, та аналізу цієї інформації з тим, щоб забезпечити обґрунтовану оцінку випадків та надання валідних повідомлень про випадки виникнення побічних реакцій (див. VI.B.2), пов’язаних з прийомом досліджуваного лікарського засобу, що постачається. Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні дуже старанно підійти до створення такої системи, до подальшого відстеження випадків (див. VI.B.3), а також до отримання точки зору першоджерела щодо причинно-наслідкового зв’язку між повідомленим побічним явищем та застосуванням досліджуваного лікарського засобу. Якщо думка першоджерела відсутня, заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен провести власну оцінку випадку на основі наявної інформації для того, щоб вирішити, чи є даний випадок валідним повідомленням про побічну реакцію, що підлягає поданню до уповноваженого органу. Під ці вимоги не підпадають дослідження, що базуються на вторинному/повторному використанні даних, для яких не вимагається надання повідомлень про побічні реакції (див. VI.C.1.2.1).

Дані з безпеки, що повинні бути надані у відповідних розділах РОЗБ лікарського засобу, детально описані в модулі VII.

VI.C.2.2.3. Повідомлення про випадки побічних реакцій, опубліковані в науковій та медичній літературі

Загальні принципи моніторингу випадків виникнення підозрюваних побічних реакцій, описаних у науковій та медичній літературі, надано у VI.B.1.1.2. Що стосується моніторингу наукової та медичної літератури, то вимоги, описані у цьому модулі, є частиною більш широкого процесу моніторингу літератури, який повинен проводитися для формування РОЗБ (див. модуль VII ННПФ).

Відповідно до ст. 107(3) Директиви 2001/83/ЄС [1] з метою уникнення надання дублюючих повідомлень про виникнення побічних реакцій, заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні повідомляти тільки про випадки, описані в науковій та медичній літературі, моніторинг якої не ведеться уповноваженим органом, щодо всіх лікарських засобів, які містять діючі речовини, не включені до переліку, який моніторить ЕМА відповідно до ст. 27 Регламенту (ЄС) №726/2004 [5]. До тих пір, поки переліки наукової і медичної літератури та діючих речовин не будуть опубліковані ЕМА, заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні проводити моніторинг усіх діючих речовин, на які вони мають реєстраційні посвідчення, шляхом перегляду широко використовуваних систематичних літературних оглядів та довідкових баз даних відповідно до принципів, викладених у VI.B.1.1.2 і в VI.Додаток 2.

В Україні заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен здійснювати моніторинг безпеки лікарських засобів, включаючи моніторинг літератури. Вимоги до надання повідомлень за даними літератури визначені Порядком [2]^N.

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) не повинен надавати повідомлення, якщо у розвитку випадків побічних реакцій, описаних у статті, підозрюється лікарський засіб з торговельною назвою іншої компанії. Якщо у статті не зазначено виробника/заявника лікарського засобу та/або його торговельної назви, приналежність лікарського засобу визначається за діючою речовиною, якщо не існують перелічені нижче причини, коли заявник (власник реєстраційного посвідчення) не повинен вважати, що публікація стосується його лікарського засобу, а саме:

• приналежність лікарського засобу заявникові (власникові реєстраційного посвідчення) може бути виключена на основі критеріїв, детально викладених у VI.C.2.2;
• повідомлення про випадки виникнення побічних реакцій, що містяться у науковій та медичній літературі та що сталися в країні, у якій компанія зареєструвала лікарський засіб, однак ніколи не продавала;
• випадки побічних реакцій, описані в науковій та медичній літературі, що засновані на аналізі інформації з бази даних уповноваженого органу. Однак у випадку повідомлень про побічні реакції, оцінка яких проводилася на основі бази даних уповноваженого органу іншої країни, вимоги щодо надання повідомлень залишаються;
• опубліковані статті, що містять аналіз даних із загальнодоступних баз даних, або узагальнені результати післяреєстраційних досліджень (див. VI.C.1.2). Цей вид публікацій описує побічні реакції, що виникли в групи пацієнтів при прийомі певного лікарського засобу з метою виявлення чи кількісної оцінки ризику, пов’язаного з цим лікарським засобом, а узагальнені дані пацієнтів часто представляються в таблицях або переліках. Основною метою цих досліджень є виявлення/оцінка специфічних ризиків, що можуть вплинути на співвідношення користь/ризик лікарського засобу.

Однак нові і значущі дані з безпеки, представлені в статтях, надання повідомлень з яких не вимагається, повинні обговорюватися у відповідних розділах РОЗБ (див. модуль VII ННПФ) і аналізуватися щодо їх загального впливу на співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Крім того, заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен негайно доводити до відома уповноваженого органу будь-яку нову інформацію з безпеки, що може вплинути на співвідношення користь/ризик, відповідно до рекомендацій, що містяться в VI.C.2.2.6.

Детальна інструкція з моніторингу наукової та медичної літератури була розроблена відповідно до ст. 27(3) Регламенту (ЄС) №726/2004 [5] і включена у VI. Додаток 2.

Рекомендації щодо надання повідомлень про підозрювані побічні реакції, опублікованих в науковій і медичній літературі, у електронному форматі містяться у VI.C.6.2.3.2.

VI.C.2.2.4. Підозрювані побічні реакції, пов’язані із застосуванням забракованих або фальсифікованих лікарських засобів

Валідні повідомлення про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, пов’язані з прийомом підозрюваного щодо фальсифікацію чи підтверджено фальсифікованого лікарського засобу або лікарського засобу з дефектом якості, повинні надаватися до уповноваженого органу. Серйозність такого повідомлення пов’язана із серйозністю підозрюваних побічних реакцій, щодо яких інформується, відповідно до визначень, що містяться в VI.A.2.4. Щодо надання електронної форми повідомлення слід виконувати рекомендації, зазначені у VI.C.6.2.3.5.

У таких випадках з метою охорони здоров’я населення може виникнути необхідність вжити невідкладних заходів, таких як відкликання з ринку однієї чи більше серій лікарських засобів, у яких виявлено дефект(и). Тому заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні мати систему, що забезпечує негайну оцінку і розслідування отриманих повідомлень про виникнення підозрюваних побічних реакцій, спричинені застосуванням фальсифікованого лікарського засобу або лікарського засобу з дефектом якості, і у разі підтвердження наявності дефекту, — негайно повідомити про це безпосереднього виробника лікарського засобу та уповноважений орган відповідно до положень, зазначених у ст. 13 Директиви 2003/94/ЄС [17] та положень Порядку [2]^N.

VI.C.2.2.5. Підозрювана передача збудника інфекції з лікарським засобом

Будь-яка підозрювана передача збудника інфекції з лікарським засобом повинна розглядатися як серйозна побічна реакція і інформація про такі випадки повинна надаватися протягом 15 днів відповідно до вимог, викладених у VI.C.4³⁸. Якщо до повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, не може бути застосований жоден з критеріїв серйозності, то його слід розглядати як важливу медичну подію (див. VI.A.2.4). Дані вимоги також поширюються і на вакцини. Щодо надання електронної форми повідомлення слід виконувати рекомендації, зазначені у VI.C.6.2.3.6.

Щодо лікарських засобів, отриманих з людської крові або плазми крові людини, нагляд за безпекою переливання крові (haemovigilance) може здійснюватися відповідно до Директиви 2002/98/ЄC [27]. Тому заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен мати систему інформування виробника, станцій переливання крові і уповноваженого органу про повідомленння про передачу збудника інфекції лікарським засобом, отриманим з людської крові або плазми крові людини.

Збудником інфекції вважається будь-який організм, вірус або інфекційна частка (наприклад, білок пріону, що передає трансмісивну губчасту енцефалопатію), патогенні або непатогенні.

Про передачу збудника інфекції можуть свідчити клінічні ознаки або симптоми, результати лабораторних даних, що вказують на наявність інфекції у пацієнта, який застосовував лікарський засіб.

Слід приділяти особливу увагу виявленню інфекцій/збудників інфекцій, що потенційно можуть передаватися через лікарський засіб, але при цьому слід враховувати також і ризик появи невідомих збудників.

У контексті оцінки підозрюваної передачі збудника інфекції лікарським засобом слід ретельно і обґрунтовано проводити диференціацію, наскільки це можливо, між причиною (наприклад ін’єкція/застосування), джерелом інфекції (наприклад контамінація) і клінічним станом пацієнта на момент інфікування (імуносупресивний стан/вакцинація, що передувала застосуванню лікарського засобу).

Підтвердження контамінації (включаючи невідповідну інактивацію/ослаблення вірулентності (аттенуацію) збудників інфекції як активних речовин) підозрюваного лікарського засобу посилює доказ передачі збудника інфекції та підозру на наявність дефекту якості, і в цьому випадку застосовуються процедури, описані у VI.C.2.2.4.

Лікарські засоби повинні відповідати рекомендаціям, викладеним у Примітці до Настанови з мінімізації ризику передачі збудників трансмісивної губчастої/спонгіформної енцефалопатії тварин через лікарські засоби для людини та тварин³⁹. Для високотехнологічних (біотехнологічних) лікарських засобів залежно від обставин слід дотримуватися ст. 14 (5) Регламенту (ЄС) № 1394/2007 [21] та Настанови з безпеки та ефективності подальшого відстеження (Follow up) — управління ризиками високотехнологічних (біотехнологічних) лікарських засобів⁴⁰.

VI.C.2.2.6. Нові дані щодо безпеки застосування лікарського засобу

На практиці можуть виникати ситуації, пов’язані з питаннями безпеки лікарського засобу, що безпосередньо не є повідомленнями про побічну реакцію, а, отже, не підпадають під критерії щодо надання повідомлень. Однак така інформація важлива, оскільки може призводити до зміни співвідношення користь/ризик лікарського засобу, наприклад:

• значущі результати з безпеки, отримані за результатами нещодавно завершених доклінічних досліджень;
• значущі питання з безпеки, за результатами неінтервенційного післяреєстраційного або в ході клінічного досліджень;
• сигнали про можливу тератогенну дію або значну загрозу для громадського здоров’я;
• дані про проблеми з безпеки, опубліковані в науковій і медичній літературі;
• проблеми з безпеки, що виникають у результаті виявлення сигналу чи оцінки нового повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, про непередбачену побічну реакцію та можуть вплинути на співвідношення користь/ризик лікарського засобу;
• проблеми з безпеки, пов’язані із застосуванням лікарського засобу не у відповідності з короткою характеристикою/інструкцією для медичного застосування лікарського засобу^N;
• проблеми з безпеки, пов’язані з помилковою/неправильною інформацією, зазначеною в короткій характеристиці/інструкції для медичного застосування лікарського засобу^N;
• відкликання, неподовження, анулювання або призупинення дії реєстраційного посвідчення/дозволу на маркетинг на території інших країн з причин, пов’язаних з безпекою лікарського засобу;
• введення термінових обмежень на застосування на території інших країн з причин, пов’язаних з безпекою лікарського засобу;
• проблеми з безпеки, пов’язані з поставками сировини;
• порушення в поставках лікарського засобу.

Зазначені вище приклади ситуацій, що можуть вплинути на співвідношення користь/ризик лікарського засобу, не потрібно надавати у вигляді повідомлень про побічні реакції. Про ці проблеми з безпеки необхідно повідомляти уповноважений орган у письмовому вигляді негайно, як тільки про них стає відомо. У письмовому документі, що надається до цього органу, необхідно описати проблему з безпеки і запропоновані заходи щодо реєстраційного статусу підозрюваного лікарського засобу. Зазначені питання з безпеки підлягають відображенню та аналізу у відповідних розділах РОЗБ.

VI.C.2.2.7. Період між поданням заяви на реєстрацію та отриманням реєстраційного посвідчення

У період між подачею заяви на реєстрацію та отриманням реєстраційного посвідчення у заявника (власника реєстраційного посвідчення) може з’явитися інформація (щодо якості, доклінічних, клінічних даних), що може вплинути на співвідношення користь/ризик лікарського засобу⁴¹. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) зобов’язаний негайно поінформувати про це уповноважений орган тієї країни, де він подав заяву на реєстрацію, та ЕМА VI.C.2.2.6, уповноважений орган в Україні^N.

У ситуації, коли заява на реєстрацію лікарського засобу перебуває в процесі розгляду в ЄС, в Україні^N, і даний лікарський засіб уже зареєстрований у третій країні, повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, щодо препарату, що пройшов перевірку за межами ЄС, України^N, повинні надаватися відповідно до вимог, передбачених у VI.C.3, VI.C.4 та VI.C.6.

VI.C.2.2.8. Період після призупинення, анулювання або відкликання реєстраційного посвідчення

Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен продовжувати збирати будь-які дані про побічні реакції лікарського засобу під час тимчасового припинення дії реєстраційного посвідчення та надавати звіти відповідно до вимог, зазначених у VI.C.4.

У випадку відкликання чи анулювання реєстраційного посвідчення, колишньому заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) рекомендується продовжувати збирати спонтанні повідомлення про підозрювані побічні реакції, наприклад, з метою проведення оцінки відтермінованих побічних реакцій, або отримання повідомлень про побічні реакції, наданих ретроспективно.

VI.C.2.2.9. Період під час надзвичайної ситуації у галузі охорони здоров’я

Надзвичайна ситуація в галузі охороні здоров’я — це загроза громадському здоров’ю, що належним чином визнана Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) або Спільнотою у рамках Рішення № 2119/98/ЄС [13]. У випадку надзвичайної ситуації можуть бути змінені вимоги до надання РОЗБ. Такі зміни будуть розглядатися в кожному конкретному випадку, а інформація про це повинна бути оприлюднена на вебсайті уповноваженого органу.

VI.C.2.2.10. Повідомлення, що є результатом колективних судових позовів

Стимульовані повідомлення, отримані в результаті колективних судових позовів, слід вважати спонтанними. Валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, повинні описувати побічні реакції, виникнення яких пов’язане із застосуванням відповідного лікарського засобу. Їх слід надавати відповідно до термінів і вимог, описаних в VI.C.3, VI.C.4 і VI.C.6.

Якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) отримує велику кількість таких повідомлень, — він може попросити у виняткових випадках відтермінування періоду інформування про серйозні побічні реакції протягом 30 днів з дати їх отримання замість 15 днів. 90-денний термін надання повідомлень про випадки виникнення несерйозних побічних реакцій залишається незмінним. Можна буде подати заявку на таке звільнення тільки після того, як буде встановлена функціональність бази даних EudraVigilance, що зазначено у ст. 24(2) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]. Запит повинен бути зроблений до департаменту фармаконагляду уповноваженого органа.

VI.C.2.2.11. Повідомлення з програм підтримки пацієнтів і програм дослідження ринку

Програма підтримки пацієнтів — це організована система збору даних, за допомогою якої заявник (власник реєстраційного посвідчення) отримує і збирає інформацію про застосування його лікарського засобу. Прикладами можуть служити післяреєстраційні програми підтримки пацієнтів і лікування захворювань, опитування пацієнтів і медичних працівників, збір інформації про комплаєнс пацієнтів або схеми компенсації/реімбурсації.

Програма досліджень ринку заявником (власником реєстраційного посвідчення) — це систематичний збір та аналіз даних про лікарський засіб, що стосуються маркетингу та розвитку бізнесу.

Повідомлення про виникнення побічних реакцій, зібрані з таких програм, інтерпретуються як повідомлення з джерел з організованою системою збору даних, для яких застосовуються вимоги, описані у VI.C.2.2.2.

VI.C.3. Строки надання повідомлень про побічні реакції

Загальні правила, що стосуються надання первинних та наступних (follow up) повідомлень щодо виникнення побічних реакцій, у тому числі й початку відліку часу, докладно описані в VI.B.7.

Відповідно до ст.ст. 107(3) та 107а(4) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положень Порядку [2]^N:

• повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, щодо виникнення серйозних побічних реакцій необхідно надати до національного уповноваженого органу протягом 15 днів з дати отримання інформації;
• повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою щодо несерйозних побічних реакцій — протягом 90 днів з дати отримання інформації.

VI.C.4. Умови надання повідомлень про побічні реакції

Крім рекомендацій, викладених у VI.B.8, національні уповноважені органи та заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні використовувати формати, стандарти і термінологію для передачі в електронній формі даних про підозрювані побічні реакції, викладені в розділі IV ІП 520/2012 [6] та положень Порядку [2]^N. Повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, повинні використовуватися для звітності до бази даних EudraVigilance, АІСФ^N, про підозрювану побічну реакцію на лікарський засіб, що сталася у одного пацієнта в конкретний момент часу (ст. 27 ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N). Національні уповноважені органи та заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні також забезпечити, щоб усі надані в електронному вигляді повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, були належним чином були задокументовані й містили якомога більш повну інформацію (ст. 28 ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]^N).

Строки надання повідомлень про випадки виникнення серйозних і несерйозних побічних реакцій вказані в VI.C.3. При електронному обміні повідомленнями між заявниками (власниками реєстраційних посвідчень), уповноваженим органом та ЕМА, в Україні — Центром^N слід дотримуватися рекомендацій, описаних у VI.C.6.

Повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, надані в електронному вигляді до бази даних уповноваженого органу, будуть відкриті для доступу зацікавлених сторін, таких як уповноважені органи, працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою, споживачі, а також заявники (власники реєстраційних посвідчень) та науково-дослідні організації у відповідності до ст. 24 (2) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та політикою доступу до Європейської бази даних з фармаконагляду⁴². Дана політика визначає загальні принципи надання доступу до бази даних з безпеки уповноваженого органу відповідно до чинного законодавства та гарантує захист персональних даних. Як зазначено в політиці доступу вказаної вище бази даних, заявники (власники реєстраційних посвідчень) можуть завантажувати відібрані повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою у форматі ICH E2B [26] і відповідно до специфікації ICH M2 з метою сприяння їх діяльності з фармаконагляду.

VI.C.4.1. Проміжні положення

Відповідно до ст. 2 (4), ст. 2 (5) і ст. 2 (6) Директиви 2010/84/ЄС [3], положень Порядку [2]^N до тих пір, поки ЕМА/уповноважений орган^N не зможе забезпечити всі функціональні можливості бази даних EudraVigilance/АІСФ^N, як зазначено у ст. 24 (2) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], описані нижче вимоги до надання застосовуватимуться до валідних повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, що надходять без запиту та тих, що походять із джерел з організованою системою збору даних, що надаються працівниками з медичною та фармацевтичною освітою та іншими особами. Це не залежить від умов використання підозрюваного лікарського засобу і очікуваності побічної реакції.

а. Повідомлення про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою

• Заявники (власники реєстраційних посвідчень) реєстраційних посвідчень повинні надавати всі повідомлення про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, щодо всіх побічних реакцій, які виникають в ЄС та Україні^N, до уповноваженого органу тієї країни, на території якої вони відбулися.
• Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні надавати до бази даних EudraVigilance всі повідомлення про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, щодо побічних реакцій, які виникли поза межами ЄС, в тому числі повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, отримані від уповноважених органів. У разі відповідної вимоги країни ЄС ці звіти надаються також до уповноважених органів у країні ЄС, в якій зареєстровано лікарський засіб. В Україні заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен надавати у будь-який спосіб достовірну інформацію про всі випадки серйозних непередбачених побічних реакцій на лікарські засоби, вакцини, туберкулін, що призвели до смерті або становили загрозу для життя пацієнта, про всі підозрювані випадки передавання інфекції лікарським засобом, що були зафіксовані на території іншої країни та мають медичне підтвердження і про які йому стало відомо, за наявності причинно-наслідкового зв’язку між ними та застосуванням лікарського засобу, вакцини, туберкуліну — не пізніше 15 календарних днів з дня отримання такої інформації^N.
• Уповноважені органи країни ЄС повинні забезпечити, щоб усі повідомлення про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, надані до них, щодо побічних реакцій, які виникли на їх території, включаючи повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, що були отримані від заявників (власників реєстраційних посвідчень), надавалися до бази даних EudraVigilance. Національні уповноважені органи повинні також надавати заявникам (власникам реєстраційних посвідчень) підозрюваних лікарських засобів усі повідомлення про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою щодо цих лікарських засобів, надані безпосередньо їм.

б. Повідомлення про несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою

У разі відповідної вимоги заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні надавати всі повідомлення про несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, до уповноваженого органу тієї країни, на території якої виникли підозрювані побічні реакції.

Огляд вимог щодо надання повідомлень про серйозний і несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, протягом проміжного періоду, що застосовуються до заявників (власників реєстраційних посвідчень) або уповноважених органів, представлено в VI.Додаток 3.1, разом з детальною схемою робочого процесу.

Вимоги країн ЄС щодо надання повідомлень про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, з побічними реакціями, які виникли за межами ЄС, а також повідомлення про несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, щодо побічних реакцій, які мали місце в ЄС, також включені в цей додаток.

VI.C.4.2. Заключні положення

Після того, як будуть забезпечені всі функціональні можливості EudraVigilance, як зазначено у ст. 24 (2) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], перелічені нижче вимоги, детально викладені в ст. ст. 107(3) і 107А(4) Директиви 2001/83/ЄС [1], будуть діяти протягом 6 місяців після оголошення ЕМА, для валідних повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, що надходять без запиту, та тих, що походять із джерел з організованою системою збору даних, що надаються працівниками з медичною та/або фармацевтичною освітою та іншими особами. Це не залежить від умов застосування підозрюваного лікарського засобу і очікуваності побічної реакції.

а. Повідомлення про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою

Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні надавати всі повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, щодо побічних реакцій, що виникли в межах чи поза межами ЄС, у тому числі повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, отримані від уповноважених органів поза межами ЄС, до бази даних EudraVigilance.

Уповноважені органи у країні ЄС повинні надавати до бази даних EudraVigilance всі повідомлення про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, про які безпосередньо було повідомлено, щодо побічних реакцій, які виникли на їх території.

б. Повідомлення про несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою

Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні надавати всі повідомлення про несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою щодо побічних реакцій, які виникли на території ЄС, до бази даних EudraVigilance.

Уповноважені органи країни ЄС повинні надавати всі повідомлення про несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою щодо побічних реакцій, які виникли на її території, до бази даних EudraVigilance.

Огляд вимог щодо надання повідомлень про серйозний і несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, що застосовуються до заявників (власників реєстраційних посвідчень) або уповноважених органів країн ЄС після впровадження фінальних заходів представлено в VI. Додаток 3.2 разом з детальною схемою робочого процесу.

Відповідно до вимог, які детально викладено у ст. 24(4) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] для фінальних заходів, повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, надані до бази даних EudraVigilance заявниками (власниками реєстраційних посвідчень), повинні автоматично передаватися після отримання до уповноваженого органу країни ЄС, в якій виникла побічна реакція. Детальна схема робочого процесу включена до VI. Додаток 3.3.

VI.C.5. Співпраця із Всесвітньою організацією охорони здоров’я та Європейським центром моніторингу наркотиків і наркозалежності

EMA має надати в розпорядження ВООЗ (на практиці — Центру співпраці ВООЗ з міжнародного моніторингу лікарських засобів) усі повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли на території ЄС (ст. 28с (1) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]). Це відбуватиметься на щотижневій основі, після їх передачі в базу даних EudraVigilance уповноваженими органами держав-членів або заявниками (власниками реєстраційних посвідчень). Така процедура прийде на зміну потребі країнам — учасницям програми ВООЗ з міжнародного моніторингу лікарських засобів безпосередньо повідомляти ВООЗ про підозрювані побічні реакції, що відбуваються на їх території. Це буде реалізовано після того, як функції бази даних EudraVigilance, зазначені у ст. 24(2) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] встановляться.

Детальна Схема робочого процесу для передачі повідомлень з бази даних EudraVigilance до Центру співпраці ВООЗ з міжнародного моніторингу лікарських засобів представлена у VI. Додаток 4.

ЕМА та Європейський центр моніторингу наркотиків і наркозалежності також повинні обмінюватися інформацією щодо зловживання лікарськими засобами, у тому числі інформацією, пов’язаною з розповсюдженням незаконних наркотичних речовин (ст. 28с(2) Регламенту (ЄC) №726/2004 [5]).

В Україні уповноважений орган повинен надавати в розпорядження ВООЗ (Центр співпраці ВООЗ з міжнародного моніторингу лікарських засобів) повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли на території України (положення Порядку [2]) за використання АІСФ. АІСФ передбачає можливість надання інформації про побічні реакції до бази даних VigiFlow шляхом вибору повідомлень у базі АІСФ та переводу його у формат XML-файлу. Після зберігання повідомлення у XML файлі інформація надходить до ВООЗ. На даний час система передачі інформації таким шляхом модернізується та вдосконалюється з урахуванням зауважень, отриманих від ВООЗ^N.

VI.C.6. Електронний обмін інформацією з безпеки

Цей розділ висуває на перший план вимоги, зазначені у ст. 24 (1) і 24 (3) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], положень Порядку [2]^N, для встановлення та підтримки бази даних EudraVigilance/АІСФ^N, за допомогою якої відбувається збір та обмін даними з фармаконагляду в електронному вигляді між національними уповноваженими органами, заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та ЕМА.

Інформація, надана у даному розділі, стосується електронного обміну повідомленнями про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою в ЄС/в Україні^N між усіма зацікавленими сторонами та надання до ЕМА/уповноваженого органу^N інформації про лікарські засоби в електронному вигляді.

VI.C.6.1. Діючі настанови, визначення, міжнародні формати, стандарти і термінологія

Для класифікації, пошуку, надання, оцінки та аналізу співвідношення користь/ризик, електронного обміну та передачі даних з фармаконагляду і даних щодо лікарських засобів уповноважений орган та заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні дотримуватися нормативно-правових вимог, передбачених у розділі IV ІП 520/2012 [6] та Порядку [2]^N.

Крім того, повинні застосовуватися наступні настанови/правила^N:

• Примітки до настанови — EudraVigilance Human — Обробка повідомлень з безпеки та повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (EMA/H/20665/04/Final Rev. 2) (Бізнес-правила EudraVigilance);
• Примітка до настанови щодо обміну електронними даними (EDI) повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (ICSR), і звітів щодо лікарських засобів (MPRS) у фармаконагляді у дореєстраційний та післяреєстраційний періоди в Європейському економічному просторі (ЄЕП) (EMEA/115735/2004);
• Настанови ICH, описані в VI.B.8;
• Настанова ICH-M5 «Контрольований словник способів застосування»;
• Правила користування АІСФ^N.

Завжди необхідно керуватися останньою версією цих документів.

В Україні при наданні повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, за використання АІСФ, слід користуватися Інструкцією для повідомлень заявниками (власниками реєстраційних посвідчень)^N.

VI.C.6.2. Надання повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, в електронному форматі

Подання валідних повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, в електронному вигляді національними уповноваженими органами та заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) є обов’язковим для всіх лікарських засобів (ст.ст. 107 (3) та 107a (4) Директиви 2001/83/ЕС [1], та положень Порядку [2]^N. Невиконання цієї вимоги є недотриманням законодавства ЄС, України^N. Відповідальність у випадку помилки зв’язку (у тому числі дотримання вимог до форми повідомлень) детально описано в розділі IV Примітки до настанови щодо обміну електронними даними (EDI), повідомленнями про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, і звітів щодо лікарських засобів (MPRS) у фармаконагляді у дореєстраційний та післяреєстраційний періоди в ЄЕП (EMEA/115735/2004), в Інструкції для повідомлень заявниками (власниками реєстраційних посвідчень)^N.

З метою сприяння дотриманню вимог щодо надання звітів про випадки виникнення побічних реакцій в електронному вигляді уповноважений орган надасть технічні засоби (EVWEB) зацікавленим у електронному обміні даними партнерам, у тому числі малим і середнім підприємствам. Більш детальна інформація буде доступна на вебсайті бази даних EudraVigilance⁴³. В Україні інформація для повідомників про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, за використання АІСФ, надана в Інструкції для повідомлення пацієнтом, Інструкції для повідомлення медичними працівниками та заявниками^N.

VI.C.6.2.1. Модулі Європейської бази даних з фармаконагляду (EudraVigilance)/Бази даних з фармаконагляду в Україні — автоматизованої інформаційної системи з фармаконагляду

Два модулі бази даних EudraVigilance призначені для збору повідомлень про виникнення підозрюваних побічних реакцій, що пов’язані із застосуванням лікарського засобу людиною, відповідно до законодавства ЄС:

• Модуль післяреєстраційних даних EudraVigilance (EVPM), впроваджений на основі вимог, описаних у Регламенті (ЄС) № 726/2004 [5] та Директиві 2001/83/ЄС [1];
• Модуль клінічних випробувань EudraVigilance (EVCTM), впроваджений на основі вимог, описаних у Директиві 2001/20/ЄС [15].

База даних з фармаконагляду в Україні — АІСФ — призначена для збору повідомлень про виникнення підозрюваних побічних реакцій, що пов’язані із застосуванням лікарського засобу людиною, відповідно до положень Порядку [2]^N.

VI.C.6.2.1.1. Збір даних щодо побічних реакцій у Модулі післяреєстраційних даних Європейської бази даних з фармаконагляду)/Бази даних з фармаконагляду в Україні — автоматизованої інформаційної системи з фармаконагляду^N

Повідомлення про виникнення побічних реакцій, що накопичуються у Модулі післяреєстраційних даних EudraVigilance (EVPM) відносяться до звітів, що надходять без запиту та тих, що походять із джерел з організованою системою збору даних, що не підпадають під дію Директиви клінічних випробувань 2001/20/ЄC [15] (див. VI.C.1). В Україні повідомлення про виникнення побічних реакцій, що накопичуються у АІСФ, відносяться до звітів, що надходять без запиту та тих, що походять із джерел з організованою системою збору даних, що не підпадають під дію Порядку проведення клінічних випробувань [16]^N.

Повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, необхідно надавати із поміткою «EVHUMAN» в полі даних «Message receiver identifier» (Ідентифікатор отримувача повідомлення) (ICH M2 M.1.6).

Залежно від типу повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, класифікуються наступним чином, відповідно до правил бази даних⁴⁴:

• Поле даних «Type of report» (Тип звіту) (ICH-E2B(R2) [26] A.1.4):
  • спонтанне повідомлення;
  • інше;
  • невідомо;
  • звіт з дослідження.
• Крім того, у разі якщо поле даних ICH-Е2В(R2) [26] А.1.4 містить значення «повідомлення з дослідження», поле даних «Тип дослідження, у якому спостерігалася реакція/явище» (ICH- E2B(R2) [26] A.2.3.3) повинен бути заповнений такими даними:
  • індивідуальне застосування пацієнтом, наприклад, застосування незареєстрованих лікарських засобів у зв’язку з виключними обставинами (compassionate use), застосування лікарського засобу пацієнтами на поіменній основі (named patient use);
  • інші дослідження, наприклад фармакоепідеміологічне, фармакоекономічне дослідження, інтенсивний моніторинг, післяреєстраційне спостереження.

В Україні в залежності від типу, повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, класифікуються наступним чином, відповідно до Інструкції для повідомлення медичними працівниками та заявниками. АІСФ^N:

• Поле даних «Вид повідомлення»:
  • спонтанне;
  • з дослідження;
  • інше;
  • невідомо.

VI.C.6.2.1.2. Збір даних про побічні реакції у Модулі клінічних випробувань Європейської бази даних з фармаконагляду/Порядку проведення клінічних випробувань^N.

Тільки випадки виникнення підозрюваних непередбачених серйозних побічних реакцій (SUSARs), пов’язані з прийом досліджуваних лікарських засобів, що вивчаються в ході клінічних випробувань, які підпадають під дію Директиви 2001/20/ЄC [15] (див. VI.C.1) слід надавати до Модуля клінічних випробувань EudraVigilance (EVCTM). Вимоги, встановлені в розділі II EudraLex, том 10 Правил регулювання лікарських засобів в Європейському Союзі, повинні бути застосовані. Повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою повинні надаватися зі значенням «EVCTMPROD» в полі даних «Message receiver identifier» (Ідентифікатор одержувача повідомлення) (ICH M2 M.1.6) і повинні бути класифіковані наступним чином, відповідно до правил EudraVigilance⁴⁵:

• Поле даних «Тип звіту» (ICH-E2B(R2) [26]A.1.4):
  • звіт з дослідження;
• поле даних «Тип дослідження, у якому спостерігалася реакція/явище» (ICHE2B(R2) [26] A.2.3.3):
  • клінічні випробування.

В Україні інформація про випадки виникнення підозрюваних непередбачених серйозних побічних реакцій (SUSARs), пов’язані з прийомом досліджуваних лікарських засобів, що вивчаються в ході клінічних випробувань, надається відповідно до положень Порядку проведення клінічних випробувань [16]^N.

VI.C.6.2.2. Підготовка повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою

VI.C.6.2.2.1. Загальні принципи

Усі валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, якими обмінюються в електронному вигляді всі зацікавлені сторони, повинні відповідати вимогам законодавства та настановам, викладеним в ІП 520/2012 [6] і в VI.C.6.1, зазначеним в VI.C.6.1, і, зокрема:

• вимогам, передбаченим у розділах IV та V ІП 520/2012 [6];
• останній версії настанови ICH для користувачів MedDRA;
• бізнес-правилам для електронної передачі повідомлень про побічні реакції, детально описаним у Примітці до настанови — EudraVigilance Human — обробка повідомлень з безпеки та повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою (EMA/H/20665/04/Final Rev. 2).

В Україні всі валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, якими обмінюються в електронному вигляді всі зацікавлені сторони, повинні відповідати вимогам законодавства та настановам, викладеним відповідно до положень Порядку [2]^N.

Слід визнати, що часто буває важко отримати всі подробиці про конкретний випадок. Уся доступна відправнику інформація (медичні та адміністративні дані), що стосується валідних повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, повинна бути представлена у структурованому вигляді у відповідних елементах даних ICH-E2B(R2) [26] (що повинні бути повторені в міру необхідності, коли множинна інформація доступна) і в описовій частині (див. VI.C.6.2.2.4). Це стосується всіх типів повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, як первинних та з подальшого відстеження (follow up), так і повідомлень, позначених як анульовані⁴⁶.

У ситуації, коли очевидно, що відправник повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, передав неповну інформацію про випадок, отримувач повідомлення може звернутися до відправника із запитом на повторну передачу повідомлення протягом 24 годин уже з усією інформацією про випадок в електронному вигляді відповідно до вимог. Необхідність такого запиту слід розглядати у світлі якісного виявлення сигналів та оцінки діяльності, якщо отримувачу повідомлення для проведення медичної оцінки важливо мати всю доступну інформацію про випадок (див. VI.C.6.2.4).

Якщо підозрювані побічні реакції, щодо яких повідомляється в одному повідомленні про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, впливають на співвідношення користь/ризик лікарського засобу, то його слід розглядати як нову проблему з безпеки лікарського засобу (див. VI.C.2.2.6), про яку необхідно негайно повідомити уповноважений орган тієї країни, де зареєстрований лікарський засіб, та ЕМА у письмовій формі. Це додаткова вимога до детально викладених у VI.C.4. вимог щодо надання звітів. У полі даних «Коментар відправника» (ICH-E2B (R2) [26] В.5.4) слід надати стислий опис проблеми з безпеки та пропонованих заходів.

В Україні вся доступна відправнику інформація (медичні та адміністративні дані), що стосується валідних повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, повинна бути представлена у структурованому вигляді відповідно до Інструкції для повідомлення медичними працівниками та заявниками. АІСФ^N. Це стосується вкладок ІІІ «Дані досліджень» й ІV «Інша медично важлива інформація» та поле «Коментар» на будь-якій з вкладок.

VI.C.6.2.2.2. Інформація щодо підозрюваних, взаємодіючих та супутніх лікарських засобів

Підозрювані, взаємодіючі та/або супутні діючі речовини/торговельні назви лікарських засобів, щодо яких надається інформація, повинні бути описані відповідно до ст.28 (3) (g) до (i) ІП 520/2012 [6], настанови ICH-E2B (R2) [26] і Бізнес-правил бази даних EudraVigilance.

Віднесення лікарських засобів до підозрюваних, взаємодіючих або супутніх базується на інформації, наданій першоджерелом повідомлення.

Для комбінованих лікарських засобів, що містять більше ніж одну діючу речовину, кожна з них повинна бути відображена окремо в полі даних «Діюча(і) речовина(и)» (ICH-Е2В(R2) [26] B.4.k.2.2), і це поле необхідно повторити стільки разів, скільки діючих речовин міститься в комбінованому лікарському засобі.

Якщо першоджерело вказує лише торговельну/запатентовану назву підозрюваного або взаємодіючого лікарського засобу без зазначення діючої речовини (речовин) і якщо такий лікарський засіб може бути одним з генериків, що мають різний склад залежно від країни, де цей лікарський засіб зареєстрований, то поля повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, повинні заповнюватися таким чином:

• поле даних «Торговельна назва лікарського засобу» (ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.2.1) має містити торговельну/запатентовану назву лікарського засобу, вказану першоджерелом;
• поле даних «Діюча(і) речовина(и)» (ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.2.2) повинно містити назви діючих речовин, що відповідають складу зареєстрованого лікарського засобу тієї країні, де виникла/ло побічна дія/явище.

Однак, якщо відома наступна інформація:

• «Країна, в якій застосовувався лікарський засіб» (поле даних ICH E2B(R2) [26] B.4.k.2.3);
• «Номер реєстраційного посвідчення» (поле даних ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.4.1);
• «Країна заявника (власника реєстраційного посвідчення) (поле даних ICHE2B(R2) [26] B.4.k.4.2), та/або
• «Номер серії» (поле даних ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.3),

то у полі «Діюча(і) речовина(и)» (ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.2.2) необхідно вказати відповідний склад діючої речовини (речовин) зареєстрованого лікарського засобу.

У випадку, коли першоджерело повідомляє тільки про торговельну назву підозрюваного або взаємодіючого лікарського засобу, не вказуючи форму випуску лікарського засобу, а він представлений на ринку у більше ніж одній формі випуску та має різний склад у країні, повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, необхідно заповнювати таким чином:

• поле даних «Торговельна назва лікарського засобу» (ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.2.1) повинно містити назву лікарського засобу, повідомлену першоджерелом;
• поле даних «Діюча(і) речовина(и)» (ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.2.2) повинно містити назви діючих речовин, що є спільними для всіх зареєстрованих в країні форм випуску.

Якщо лікарський засіб не можна визначити за діючою речовиною або торговельною назвою, наприклад, коли першоджерело зазначило тільки терапевтичний клас або інші відомості про терапію, для яких немає окремого поля, то цю інформацію потрібно відобразити тільки в полі «Опис випадку» (ICH-E2B(R2) [26] B.5.1). Поля даних «Торговельна назва лікарського засобу» (ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.2.1) і «Діюча(і) речовина(и)» (ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.2.2) не повинні заповнюватися. Зазначена умова застосовується також у випадку, якщо повідомляється про підозрювану взаємодію з їжею (наприклад грейпфрутовий сік).

Якщо повідомляється про випадок виникнення побічної реакції та вказується тільки фармакотерапевтична група, таке повідомлення вважається неповним і не відповідає вимогам надання звітів щодо побічних реакцій (див. VI.B.2). Слід відстежувати такий випадок для отримання відсутньої інформації про підозрюваний лікарський засіб (див. VI.B.3).

Віднесення взаємодії, про яку повідомляється, до взаємодій між лікарськими засобами (взаємодія лікарський засіб/лікарський засіб (у тому числі між біологічними лікарськими засобами), лікарський засіб/їжа, лікарський засіб/медичний виріб і лікарський засіб/алкоголь) необхідно проводити в розділі «Реакції/явища) (ICH-E2B(R2) [26] B.2) згідно з останньою версією затвердженої ICH Інструкції для користувачів MedDRA — MedDRA вибір терміну: основні пункти розгляду документа (ICH-Endorsed Guide for MedDRA Users — MedDRA Term Selection: Points to Consider Documen). Відомості про діючі речовини/торговельні назви лікарських засобів у повідомленнях про взаємодію лікарський засіб/лікарський засіб, повинні бути надані в розділі «Інформація про лікарський засіб» (ICH-E2B(R2) [26] В.4), зокрема, у полі даних «Характеристика ролі лікарського засобу» (ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.1) повинна бути зазначена взаємодія.

Якщо першоджерело підозрює у виникненні побічної реакції один із компонентів (наприклад наповнювач чи допоміжну речовину) лікарського засобу, то у розділі «Інформація про лікарський засіб» (ICH-E2B(R2) [26] В.4), крім інформації про підозрюваний лікарський засіб, необхідно окремо зазначити й підозрюваний компонент. Цей факт також слід зазначити в полі «Опис випадку» (елемент даних ICH-E2B(R2) [26] B.5.1). За наявності результатів досліджень (позитивних або негативних) щодо впливу підозрюваного компоненту, їх потрібно надати в розділі «Результати випробувань та процедур, пов’язані з дослідженням пацієнта» (ICH E2B(R2) [26] В.3).

В Україні інформація щодо підозрюваних, взаємодіючих та/або супутніх діючих речовин/торговельних назв лікарських засобів надається відповідно до положень Порядку [2] через систему АІСФ відповідно до Інструкції для повідомлення медичними працівниками та заявниками. А саме: торговельну(і) назву(и) лікарського(их) засобу(ів), що підозрюється(ються) у спричиненні побічної реакції та/або відсутності ефективності (у базі АІСФ — VІ вкладка Лікарські засоби); підозрювані лікарські засоби, у тому числі супутні лікарські засоби; супутні лікарські засоби, вакцини, туберкуліни або, якщо назва невідома, активний(і) фармацевтичний(і) інгредієнт(и) і будь-які інші дані, що дають змогу ідентифікувати лікарський(і) засіб(оби), вакцину(и), туберкуліни; підозрюваний лікарський засіб*, ручне введення або вибір лікарського засобу із реєстру препаратів, у тому числі найменування заявника (власника реєстраційного посвідчення); виробник, назва, заявник (власник реєстраційного посвідчення), назва, номер реєстраційного посвідчення; номер реєстраційного посвідчення, країну, де зареєстрований лікарський засіб; країна виробника, країна заявника (власника реєстраційного посвідчення), вакцина, туберкулін, форму випуску; форма випуску та спосіб застосування; спосіб введення*, показання для застосування у цьому випадку; показання для призначення, показання для призначення (за можливості — за МКХ-10)*, застосовані дози; разова доза*, кратність приймання*, дату початку застосування; початок терапії* і дату закінчення застосування; закінчення терапії або терапія триває, вжиті заходи щодо усунення проявів побічної реакції, включаючи фармакотерапію (у базі АІСФ –V вкладка Побічні реакції/ВЕ/НППІ); побічні реакції/відсутність ефективності — лікування побічної реакції, лікування побічних реакцій (довільний текст), результат відміни та повторного призначення підозрюваного(их) лікарського(их) засобу(ів); засоби корекції, вакцини. Супутні лікарські засоби (у базі АІСФ – VІ вкладка Лікарські засоби), супутні лікарські засоби, вакцини, туберкулін, що не підозрюються у спричиненні побічної реакції/відсутності ефективності, фармакотерапія пацієнта (батьків) у минулому у разі доцільності.

VI.C.6.2.2.3. Підозрювані побічні реакції

Необхідно надавати всю наявну інформацію для кожного випадку виникнення побічної реакції (ст. 28 (3) (j) ІП 520/2012 [6]). Кодувати діагнози та попередні діагнози з проявами та симптомами в полі даних «Реакція/явище» (ICHE2B(R2) [26] B.2.i.1) слід з використанням найнижчого ієрархічного рівня (Lowest Level Term) термінології MedDRA та відповідно до останньої версієї затвердженої ICH Інструкції для користувачів MedDRA — MedDRA вибір терміну: основні пункти розгляду документа.

У випадку якщо про побічну реакцію повідомляється у вигляді опису діагнозу із зазначенням проявів та симптомів, то в розділі В.2 «Реакції/явища» ICHE2B(R2) [26] слід зазначати MedDRA термін і код лише для діагнозу. Якщо діагноз не вказаний, то в розділі В.2 «Реакції/явища» ICH-E2B(R2) [26] необхідно перелічити всі прояви та симптоми, про які повідомлялося, закодовані за допомогою MedDRA. Якщо ці прояви і симптоми є складовою діагнозу, уповноважений орган чи заявник (власник реєстраційного посвідчення) може закодувати його за допомогою терміну MedDRA у полі даних В.5.3 «Діагноз/синдром та/або перекласифікація реакції/явища, встановлені відправником» ICH-E2B(R2) [26].

Якщо в описі випадка були зазначені інші явища, що не є типовими проявами чи симптомами діагнозу або попереднього діагнозу, встановленого першоджерелом, і такі явища є підозрюваними побічними реакціями, їх необхідно перелічити й закодувати за допомогою MedDRA у розділі В.2 «Реакції/явища» ICH-E2B(R2) [26].

Якщо уповноважений орган або заявник (власник реєстраційного посвідчення) не згоден з діагнозом, вказаним першоджерелом, він може крім цього діагнозу, який необхідно зазначити в розділі В.2 «Реакції/явища» ICH-E2B(R2) [26], вказати альтернативний діагноз у полі даних «Діагноз/синдром та/або перекласифікація реакції/явища, встановлені відправником» ICH-E2B(R2) [26]. У цьому випадку слід надати обґрунтування у полі даних «Коментар відправника» (ICH-Е2В (R2) [26] В.5.4) (див. VI.C.6.2.2.4).

У випадку смерті пацієнта необхідно зазначити дату смерті, причину смерті, включно з паталогоанатомічним діагнозом, якщо доступно (ст. 28 (3) (l) ІП 520/2012 [6]). Якщо смерть не пов’язана з вказаними у повідомленні підозрюваними побічними реакціями, а була наслідком, наприклад, прогресування захворювання, у цьому випадку, критерій серйозності повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, не вважається летальним.

VI.C.6.2.2.4. Опис випадку, оцінка причинно-наслідкового зв’язку та коментарі

Відповідно до ст. 28 (3) (m) ІП 520/2012 [6] опис випадку (поле даних ICHE2B(R2) [26] В.5.1 «Case narrative») необхідно надавати, якщо це можливо⁴⁷, у всіх випадках, за винятком несерйозних. Інформація повинна бути представлена в логічній послідовності, у хронології зміни стану пацієнта, включаючи клінічний перебіг, терапевтичні заходи, наслідок і отриману додаткову інформацію. Необхідно також надати стислий опис важливих результатів розтину чи результатів посмертного дослідження.

Опис випадку необхідно зробити відповідно до рекомендацій, наданих у розділі 5.2 настанови ICH-E2D [25]. Він повинен бути всебічним, самостійним «медичним звітом», що містить усю відому важливу клінічну та пов’язану з нею інформацію, включаючи характеристику пацієнтів, дані про лікування, історію хвороби, клінічний перебіг явищ(а), діагноз, побічні реакції і їх наслідки, важливі лабораторні дані (у тому числі показники в межах норми) і будь-яку іншу інформацію, що підтверджує або спростовує виникнення підозрюваних побічних реакцій. Приклад стандартного опису випадку надається у Звіті V Робочої групи CIOMS (Report of the CIOMS Working Group V)⁴⁸.

Інформація, надана в описі випадку, повинна відповідати даним у всіх інших відповідних полях даних ICH-E2B (R2) [26] повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою.

Опис випадку, наданий заявником (власником реєстраційного посвідчення), включений у повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, до національного уповноваженого органу, не може бути змінений або видалений при передачі цього повідомлення вказаним вище органом до бази даних EudraVigilance.

За наявності коментарів першоджерела стосовно діагнозу, оцінки причинно-наслідкового зв’язку чи іншої відповідної інформації, їх необхідно надати в полі «Коментар повідомника» (ICH-E2B(R2) [26] B.5.2). Уповноважений орган та заявники (власники реєстраційних посвідчень) можуть провести оцінку випадку і описати незгоду із зазначеним у повідомленні діагнозом та/або вказати інший (див. VI.C.6.2.2.3). Ця оцінка повинна бути представлена в полі «Коментар відправника» (ICH-E2B(R2) [26] В.5.4), у якому також можна описати неточності чи незрозуміле в інформації, наданій першоджерелом. У випадку, якщо повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, призводить до виникнення нової проблеми з безпеки (див. VI.C.2.2.6), у полі «Коментар відправника» (ICH-E2B(R2) [26] В.5.4) потрібно надати резюме проблем з безпеки та пропонованих заходів. Ступінь підозрюваного зв’язку між прийомом кожного лікарського засобу та виникненням побічної(их) реакції(й) може бути зазначено в полі «Зв’язок лікарського засобу з реакцією(ями)/явищем(ами)» (ICH-Е2В(R2) [26] B.4.k.0.18), що повинен повторюватися, якщо необхідно. У цьому повторюваному полі слід вказати ступінь зв’язку, присвоєного різними джерелами, з можливістю вибору різних методів оцінки.

В Україні інформація про побічну реакцію надається відповідно до положень Порядку^N [2] через систему АІСФ^N відповідно до Інструкції для повідомлення медичними працівниками та заявниками. А саме: інформацію про підозрювану(і) побічну(і) реакцію(ї)/відсутність ефективності (у базі АІСФ – V вкладка Побічні реакції/ВЕ/НППІ); опис випадку побічної реакції/зазначення ВЕ/НППІ лікарського засобу* у довільній формі, кожний прояв ПР та засоби корекції потрібно описувати окремо. Натисніть кнопку «Додати». Опис побічної реакції/зазначення ВЕ/НППІ лікарського засобу*; дата початку; початок побічної реакції/ВЕ/НППІ і дата завершення закінчення побічної реакції або тривалість, серйозність (у базі АІСФ — І вкладка Інформація про повідомлення; повідомлення про випадок серйозної побічної реакції, наслідок підозрюваної(их) побічної(их) реакції(й)/відсутності ефективності на момент останнього спостереження пацієнта; наслідок побічної реакції/ВЕ/НППІ*, проміжок часу, що минув від початку застосування підозрюваного лікарського засобу, вакцини, туберкуліну і початку побічної(их) реакції(й)/відсутності ефективності, терміни та дані, зазначені в документації про побічну(і) реакцію(ї)/відсутність ефективності, які використовувало першоджерело для опису побічної(их) реакції(й)/відсутності ефективності, та країна, на території якої виникла(и) побічна(і) реакція(ї) та/або відсутність ефективності).

VI.C.6.2.2.5. Результати аналізів та інструментальних досліджень

Результати аналізів та інструментальних досліджень пацієнта повинні бути надані (ст. 28 (3) (k) ІП 520/2012 [6]).

Як описано в настанові ICH-E2B(R2) [26], у розділ B.3 «Результати аналізів та досліджень пацієнта» потрібно ввести дані результатів аналізів і процедур, що проводилися з метою діагностики чи підтвердження реакції/явища, включаючи аналізи, зроблені для дослідження (виключення) побічних явищ/реакцій, не пов’язаних з прийомом лікарського засобу (наприклад, серологічні тести на інфекційний гепатит при підозрі на гепатит, викликаний лікарським засобом). Слід надавати як позитивні, так і негативні результати досліджень.

Кодування досліджень необхідно проводити у відповідності з останньою версією затвердженої ICH Інструкції для користувачів MedDRA — MedDRA вибір терміну: основні пункти розгляду документа. Якщо неможливо представити інформацію про дослідження і результати досліджень в окремих полях, то її можна надати в текстовому полі «Результати аналізів та процедур під час досліджень» (ICH-Е2В(R2) [26] B.3.2.).

В Україні інформація про результати аналізів та інструментальних досліджень пацієнта надається відповідно до положень Порядку^N [2] через систему АІСФ^N відповідно Інструкції для повідомлення медичними працівниками та заявниками. А саме: результати тестів і процедур, що стосуються дослідження пацієнта (у базі АІСФ — ІІІ вкладка Дані досліджень); результати лабораторно-інструментальних досліджень.

VI.C.6.2.2.6. Додаткова інформація

Ключова інформація з медичної документації повинна бути представлена у відповідних полях даних повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, а наявність доступу до неї зазначена в полі «Перелік документів, наявних у відправника» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.8.2).

Інші відомі ідентифікатори випадку, що необхідні для виявлення дублікатів, слід систематично надавати в полі «Інші ідентифікатори випадку в попередніх передачах повідомлень» (ICH-Е2В(R2) [26] A.1.11).

В Україні додаткова інформація про пацієнта надається відповідно до положень Порядку^N [2] через систему АІСФ^N відповідно до Інструкції для повідомлення медичними працівниками та заявниками. А саме: додаткова важлива медична інформація (у базі АІСФ — ІV вкладка Інша медично важлива інформація); важлива медична інформація (діагноз, супутні захворювання, алергія, вагітність).

VI.C.6.2.2.7. Інформація з подальшого відстеження

Повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, направляються до багатьох організацій в різні проміжки часу. А тому статус повідомлення (первинне/подальше відстеження) буде залежати від отримувача повідомлення. Саме тому поле, у якому зазначається цей статус, не включене до переліку полів даних ICH E2B(R2) [26]. Проте поля «Дата отримання найостаннішої інформації до цього повідомлення» (ICH-E2B(R2) [26] A.1), «Ідентифікатор відправника» (ICH E2B(R2) [26] А.3.1.2) та «Унікальний номер повідомлення, присвоєний відправником» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.0.1) забезпечують механізм, за допомогою якого кожний отримувач зможе визначити статус повідомлення, що передається (первинне чи подальшого відстеження). З цієї причини ці поля дуже важливі, і при передачі в них необхідно завжди вказувати точні дати (день, місяць, рік). Поле «Дата отримання найостаннішої інформації до цього повідомлення» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.7) повинно оновлюватися кожного разу при передачі уповноваженим органом чи заявником (власником реєстраційного посвідчення) наступних повідомлень, якщо отримано додаткову важливу інформацію про випадок. При цьому поле даних «Дата отримання початкового повідомлення від першоджерела» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.6) повинно залишатися незмінним та містити дату отримання уповноваженим органом чи заявником (власником реєстраційного посвідчення) первинного повідомлення про виникнення побічної реакції.

Нова інформація повинна бути чітко виділена в описі випадку (елемент даних ICH-E2B(R2) [26] B.5.1) та відображена у відповідних полях даних ICHE2B(R2) [26].

Національні уповноважені органи або заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні надавати повідомлення з подальшого відстеження випадку, якщо вони отримали нову клінічно значущу інформацію. Такою інформацією буде, наприклад, отримана інформація про нові підозрювані побічні реакції, зміни ступеня причинно-наслідкового зв’язку, а також будь-які нові або оновлені дані про випадок, що впливають на його медичну інтерпретацію. Тому важлива нова інформація, про яку необхідно повідомляти, завжди вимагає медичної оцінки.

Якщо змінюється критерій серйозності повідомлення та/або ступінь причинно-наслідкового зв’язку (наприклад, отримана нова інформація призводить до зміни статусу повідомлення з серйозного на несерйозний; причинно-наслідковий зв’язок змінюється з пов’язаного на непов’язаний), такі зміни також вважаються важливими і про них необхідно повідомляти (див. VI.B.7.1 щодо терміну надання повідомлень).

Національні уповноважені органи та заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні також повідомляти про доступну нову адміністративну інформацію, яка може вплинути на обробку даних про випадки, наприклад, якщо відправникові стали відомі нові ідентифікатори випадку, що могли використовуватися при передачі попередніх повідомлень (поле даних «Інші ідентифікатори випадку, присвоєні в раніше переданих повідомленнях» (ICHЕ2В(R2) [26] A.1.11). Ця інформація особливо важлива для виявлення потенційних дублікатів. Іншим прикладом може бути інформація, що зазначається в полі даних «Додаткові документи, доступні для відправника» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.8), якщо додаткова медична документація, важлива для медичної оцінки випадку, стає доступною для відправника.

У той же час не потрібно надавати повідомлення з подальшого відстеження, що містить незначну інформацію. Таку як, наприклад, незначні зміни в деяких датах, що не впливають на оцінку випадку чи передачу повідомлення, виправлення типографічних помилок в попередній версії повідомлення. У будь-якому випадку при появі нової інформації необхідно проводити її медичну оцінку, оскільки, наприклад, зміна дати народження може бути новою важливою зміною (наприклад з наслідками для даних про вік пацієнта). Так само, зміна коду/терміну MedDRA з актуального на неактуальний у зв’язку зі зміною версії MedDRA буде розглядатися як незначна зміна до тих пір, поки вона не впливає на медичні дані випадку. Однак зміна терміну MedDRA у зв’язку зі зміною в інтерпретації раніше повідомленої підозрюваної побічної реакції може являти собою значну зміну і, отже, про неї слід повідомити.

Якщо змінена в повідомленні інформація про випадок не впливає на його медичну оцінку і при цьому не отримано нової інформації про випадок (наприклад виправлення помилки чи орфографічної помилки), дата отримання останньої інформації, вказана в полі даних «Дата отримання найостаннішої інформації до цього повідомлення» (ICH-E2B (R2) [26] A.1.7), не повинна змінюватися. Однак у будь-якій іншій ситуації це поле повинно оновлюватися на дату, коли отримано нові дані з подальшого відстеження (незалежно від того, істотні, чи ні), або на дату, коли були внесені зміни, що впливають на інтерпретацію даного випадку.

Якщо дані з подальшого відстеження випадку, про який спочатку було повідомлено заявником (власником реєстраційного посвідчення), були отримані напряму від першоджерела уповноваженим органом, то поле «Міжнародний унікальний номер випадку» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.10) первинного повідомлення не повинно змінюватися, відповідно до ICH-E2B(R2) [26]. Такого ж принципу необхідно дотримуватися, якщо заявника (власника реєстраційного посвідчення) повідомили щодо даних з подальшого відстеження випадку, про які першопочатково було поінформовано уповноважений орган.

В Україні адміністративна інформація про пацієнта надається відповідно до положень Порядку^N [2] через систему АІСФ^N відповідно до Інструкції для повідомлення медичними працівниками та заявниками. А саме: адміністративну інформацію (у базі АІСФ — І вкладка Інформація про повідомлення) (вид повідомлення — Вид випадку*, дата — дата заповнення повідомлення*, дата вперше отриманої інформації про випадок*, унікальний ідентифікаційний номер випадку — міжнародний № повідомлення, а також унікальний ідентифікатор відправника — Дані відправника; дата, коли було вперше отримано інформацію від джерела — дата вперше отриманої інформації про випадок*, та дата отримання найновішої інформації — дата отримання найостаннішої інформації (точні); інші ідентифікатори та їх джерела — джерело повідомлення, кваліфікація джерела повідомлення*, Літературне джерело, Тип відправника *, Відправник *, інформація про джерело повідомлення, а також посилання на додаткові доступні документи — чи наявні додаткові документи?, що належать відправнику повідомлення, про випадок побічної реакції лікарського засобу та/або відсутності ефективності лікарського засобу, коли застосовано). Надається інформацію про першоджерело(а) (інформацію, що ідентифікує джерело повідомлення, включаючи назву країни, де проживає повідомник, та його професійну кваліфікацію — кваліфікація джерела повідомлення*, інформація про джерело повідомлення).

VI.C.6.2.2.8. Що слід враховувати щодо законодавства про захист персональних даних

У процесі діяльності з виявлення, оцінки, розуміння та запобігання розвитку побічних реакцій, ідентифікації ризиків і вжиття заходів для їх мінімізації, збільшення користі від прийому лікарського засобу, а також обробки персональних даних у базі даних EudraVigilance необхідно дотримуватися законодавства ЄС щодо захисту персональних даних (Директива 95/46/ЄС [12], Регламент (ЄС) № 45/2001 [18]).

Якщо згідно з чинним національним законодавством інформація, пов’язана з особистими даними, не може бути передана до бази даних EudraVigilance [10], заявники (власники реєстраційних посвідчень) можуть використовувати псевдонімізацію, тобто заміну персональних даних, таких як ім’я і адреса, псевдонімами або кодами, наприклад, відповідно до Технічної специфікації ISO DD ISO/TS 25237:2008, Медична інформатика — Псевдонімізація (Recital 17 ІП 520/2012 [6]). Застосування псевдонімізації дозволить базі даних EudraVigilance адекватно підтримувати обробку випадків виникнення побічних реакцій та виявляти дублікати. Однак псевдонімізацію слід робити без порушення інформаційного потоку у вказаній вище базі даних, що погіршило б інтерпретацію та оцінку даних з безпеки; такі поля даних, як вік пацієнта, вікова група та стать, необхідно залишити відкритими/видимими.

В Україні інформація, що ідентифікує пацієнта, надається відповідно до положень Порядку^N [2] через систему АІСФ^N відповідно до Інструкції для повідомлення медичними працівниками та заявниками. А саме: інформація, що ідентифікує пацієнта (у базі АІСФ — ІІ вкладка Інформація про пацієнта); ініціали пацієнта*; стать; й одного з батьків у випадку повідомлення батьки — дитина, включаючи вік; дата народження*, на момент виникнення побічної реакції/відсутності ефективності, вікову групу; вікова група*, гестаційний вік; вік*, коли реакція/явище спостерігалася(ося) у плода, масу тіла, зріст, стать, дату останнього менструального та/або гестаційного періоду на момент виникнення побічної реакції/відсутності ефективності. Також зазначається анамнез і супутні захворювання пацієнта (у базі АІСФ — ІІІ вкладка Дані досліджень); Результати лабораторно-інструментальних досліджень; (у базі АІСФ — ІV вкладка Дані досліджень); важлива медична інформація (діагноз, супутні захворювання, алергія, вагітність).

VI.C.6.2.2.9. Використання різних мов

Концепція ICH-Е2В(R2) [26] електронного обміну повідомленнями про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою ґрунтується на тому факті, що структурована і закодована інформація використовується для надання даних з фармаконагляду (наприклад переліки) і для виявлення сигналу. Однак для наукової оцінки випадків та оцінки сигналу зазвичай необхідні узагальнені медичні дані, наведені в полі даних «Опис випадку, включаючи клінічний перебіг, терапевтичні заходи, наслідок та іншу відповідну інформацію» (ICHE2B(R2) [26] B.5.1) (див. VI.6.2.2.4).

Якщо про підозрювані побічні реакції повідомляється в описовій частині і текстові описання викладено однією з офіційних мов ЄС, окрім англійської, заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) необхідно надати оригінальний дослівний текст і стисле резюме англійською мовою⁴⁹. Країни ЄС можуть надавати текстові описання випадку своєю офіційною мовою (мовами). Для таких повідомлень, у разі запиту ЕМА або інших країн ЄС, для оцінки потенційних сигналів повинні бути забезпечені переклади англійською мовою (ст. 28 (4) ІП 520/2012 [6]).

Додаткові документи, наявні у відправника повідомлення, доступні лише місцевою мовою, повинні перекладатися тільки на вимогу отримувача.

VI.C.6.2.2.10. Анулювання випадків

Відповідно до настанови ICH-E2B(R2) [26], анулювання випадків побічних реакцій слід використовувати для зазначення того, що раніше надане повідомлення слід розцінювати як недійсне, наприклад, коли виявилося, що випадок помилковий, або якщо це дублювання. Дуже важливо зазначати ті ж самі номери в полях даних «Унікальний ідентифікатор повідомлення, присвоєний відправником) (ICH-E2B(R2) [26] A.1.0.1) і «Міжнародний унікальний номер випадку» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.10), що і в раніше відправлених повідомленнях стосовно цього випадку.

Анульований випадок — це випадок, що більше не повинен враховуватися в процедурах оцінки. Процес анулювання випадку супроводжується інформуванням відправником повідомлення отримувача про те, що випадок більше не дійсний. Однак інформація про випадок має зберігатися у базі даних з фармаконагляду відправника для цілей аудиту.

Принципи, що повинні враховуватися при анулюванні випадку, детально викладені в VI. Додаток 5.

В Україні анулювання випадків побічних реакцій відбувається через систему АІСФ^N.

VI.C.6.2.3. Особливі ситуації

VI.C.6.2.3.1. Застосування лікарських засобів під час вагітності або годування груддю

Загальні рекомендації наведено в VI.B.6.1.

Що стосується надання повідомлень в електронній формі про випадки виникнення побічних реакцій типу «батьки — дитина/плід», необхідно дотримуватися наступних вимог:

• у ситуації, коли плід або немовля піддається впливу одного або декількох лікарських засобів через одного з батьків і у нього виникає одна або більше підозрюваних побічних реакцій (за винятком мимовільного аборту/загибелі плоду), у одному й тому ж повідомленні потрібно надавати інформацію про матір (батька) та дитину/плід. Ці випадки розглядаються як повідомлення «батьки — дитина/плід». Інформація, представлена у розділі B.1 «Характеристики пацієнта» ICH-E2B(R2) [26], стосується тільки дитини/плода. Характеристики, що стосуються батьків (матері або батька), які застосовували підозрюваний лікарський засіб, повинні бути представлені в полі «Інформація про матір(батька) для повідомлення «батьки — дитина/плід» (ICH-E2B(R2) [26] B.1.10). Якщо обоє батьків приймали підозрюваний лікарський засіб, тоді в полі B.1.10 «Інформація про матір (батька) для повідомлення «батьки — дитина/плід» ICH-E2B(R2) [26] повинні бути зазначені дані матері. У полі даних B.5.1 «Опис випадку, включаючи клінічний перебіг, терапевтичні заходи, наслідок та іншу відповідну інформацію» ICH-E2B (R2) [26] необхідно надати всю інформацію про випадок, у тому числі дані батька;
• якщо побічні реакції виникли як у матері (батька), так і в дитини/плода, то потрібно створити два різні повідомлення, тобто одне щодо матері (батька) і одне щодо дитини/плода, але вони повинні бути поєднані за допомогою поля даних A.1.12 «Номер повідомлення, що пов’язане з даним повідомленням» ICH-E2B(R2) [26] у кожному із цих повідомлень;
• якщо у дитини не виникало побічної реакції, то не потрібно використовувати повідомлення «батьки — дитина/плід», тобто розділ B.1 «Характеристики пацієнта» ICH-E2B(R2) [26] включає тільки дані матері або батька, у яких спостерігалися підозрювані побічні реакції.
• у випадках, що стосуються викидня чи раннього мимовільного аборту, повідомлення заповнюється тільки для матері, тобто у розділі B.1 «Характеристики пацієнта» ICH-E2B (R2) [26] зазначаються дані матері. Проте якщо підозрюваний лікарський засіб застосовував батько, у полі даних B.4.k.19 «Додаткова інформація про лікарський засіб» (ICH-E2B(R2) [26]) необхідно це вказати.

В Україні інформація про застосування лікарських засобів під час вагітності або годування груддю надається через систему АІСФ^N.

VI.C.6.2.3.2. Випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, що були опубліковані в науковій літературі

Вимоги щодо моніторингу випадків виникнення підозрюваних побічних реакцій внаслідок прийому лікарського засобу, описані у науковій та медичній літературі, викладені у VI.C.2.2.3. Що стосується надання повідомлень про вказані вище випадки, що опубліковані в науковій та медичній літературі, в електронному вигляді, то слід дотримуватися наступних вимог:

• літературні джерела повинні бути зазначені в полі даних A.2.2 «Літературне джерело(а)» (ICH-E2B(R2) [26]) відповідно до Ванкуверської системи (відомою як «Ванкуверський стиль»), розробленої Міжнародним комітетом редакторів медичних журналів (ст. 28 (3) (b) ІП 520/2012 [6]). Стандартний формат, а також формати для особливих ситуацій можна знайти за наступним посиланням: International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. N Engl J Med. 1997; 336: 309-15⁵⁰;
• у полі даних B.5.1 «Опис випадку, включаючи клінічний перебіг, терапевтичні заходи, наслідок та іншу відповідну інформацію» (ICHE2B(R2) [26]) необхідно надати вичерпне резюме статті англійською мовою (ст. 28 (3) (b) ІП 520/2012 [6]);
• на запит ЕМА для специфічного аналізу з безпеки заявник (власник реєстраційного посвідчення), який надав первинне повідомлення, повинен надати копію та переклад відповідної статті англійською мовою з урахуванням обмежень щодо авторських прав (ст. 28 (3) ІП 520/2012 [6]). Слід дотримуватися рекомендацій, викладених у VI. Додаток 2.10 щодо відправки статті поштою.
• Слід дотримуватися рекомендацій, наданих у VI. Додаток 2.10 щодо повідомлення про декілька випадків, опублікованих в одній статті.

В Україні інформація про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, що були опубліковані в науковій літературі, надається через систему АІСФ^N.

VI.C.6.2.3.3. Підозрювані побічні реакції, що виникли внаслідок передозування, зловживання, застосування не за показаннями, неправильного застосування, медичної помилки, впливу, пов’язаного з професійною діяльністю

Загальні принципи описані у VI.B.6.3.

Якщо про випадок передозування, зловживання, застосування не за показаннями, медичної помилки або впливу, пов’язаного з професійною діяльністю, повідомляється з клінічними наслідками, у поле даних B.2.i.1 «Реакція/явище згідно з термінологією MedDRA (Lowest Level Term)» (ICH-E2B(R2) [26]) необхідно, крім спостережуваних підозрюваних побічних реакцій, надати код терміна найнижчого рівня термінології MedDRA, що найкраще описує повідомлене передозування, зловживання, застосування не за показаннями, медичної помилки або впливу, пов’язаного з професійною діяльністю, відповідно до рекомендацій, включених в останню версію ICH-Endorsed Guide for MedDRA Users «MedDRA Term Selection: Points to Consider» (MTS:PTC).

В Україні інформація про підозрювані побічні реакції, що виникли внаслідок передозування, зловживання, застосування не за показаннями, неправильного застосування, медичної помилки, впливу, пов’язаного з професійною діяльністю надається через систему АІСФ^N.

VI.C.6.2.3.4. Відсутність терапевтичного ефекту

Загальні принципи описані у VI.B.6.4.

Якщо першоджерело підозрює відсутність терапевтичного ефекту, у полі даних B.2.i.1 «Реакція/явище згідно з термінологією MedDRA (Lowest Level Term)» (ICHE2B(R2) [26]) необхідно надати код терміна найнижчого рівня термінології MedDRA, що найкраще описує повідомлену відсутність терапевтичного ефекту, відповідно до рекомендацій, включених в останню версію інструкції ICH для користувачів MedDRA.

За винятком випадків, коли погіршується перебіг захворювання, у полі даних B.2.i.1 «Реакція/явище згідно з термінологією MedDRA (Lowest Level Term)» (ICH-E2B(R2) [26]) не потрібно включати показання, за яким призначався підозрюваний лікарський засіб.

Ті ж вимоги щодо формування та надання звітів, як для серйозних повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою (див. VI.C.4), повинні застосовуватися у тих випадках, пов’язаних з фармакологічною групою, для яких, як описано в VI.B.6.4, повідомлення про відсутність терапевтичного ефекту повинні бути надані впродовж 15 днів. За відсутності критерію серйозності допускається надання повідомлення протягом 15 днів як несерйозного.

В Україні інформація про відсутність терапевтичного ефекту надається відповідно до положень Порядку^N через систему АІСФ^N.

VI.C.6.2.3.5. Підозрювані побічні реакції, пов’язані з дефектом якості або фальсифікованими лікарськими засобами

Вимоги щодо повідомлень представлені в VI.C.2.2.4. Нижче надаються рекомендації щодо того, як чітко ідентифікувати випадки, пов’язані із застосування лікарських засобів з дефектами якості чи фальсифікованими лікарськими засобами, при обміні даними між зацікавленими сторонами:

а. Дефекти якості

У полі даних B.2.i.1 «Реакція/явище згідно з термінологією MedDRA (Lowest Level Term)» (ICH-E2B(R2) [26]) повідомлення про підозрювану побічну реакцію, пов’язану з підозрюваним або підтвердженим дефектом якості лікарського засобу, слід вказати код терміна найнижчого рівня термінології MedDRA, що найкраще описує даний дефект якості.

б. Фальсифіковані лікарські засоби

У полі даних B.2.i.1 «Реакція/явище згідно з термінологією MedDRA (Lowest Level Term)» (ICH-E2B(R2) [26]) повідомлення про виникнення підозрюваної побічної реакції, пов’язаної із застосуванням підозрюваного або підтверджено фальсифікованого⁵¹ інгредієнта, діючої речовини чи лікарського засобу, слід вказати код терміна найнижчого рівня термінології MedDRA, що найкраще описує повідомлену інформацію. Інформація про підозрюваний лікарський засіб, діючу(і) речовину(и) або допоміжну(і) речовину(и), повідомлена першоджерелом, повинна бути зазначена у полі даних B.4.k.2.2 «Назва лікарського засобу» (ICH-E2B(R2) [26] та/або B.4.k.2.2 «Діюча речовина(и)» ICH-E2B(R2) [26].

В Україні інформація про підозрювані побічні реакції, пов’язані з дефектом якості або фальсифікованими лікарськими засобами, надається через систему АІСФ^N.

VI.C.6.2.3.6. Підозрювана передача збудника інфекції з лікарським засобом

Вимоги щодо надання повідомлень представлені у VI.C.2.2.5.

Кодування підозрюваної передачі збудника інфекції через лікарський засіб у полі даних B.2.i.1 «Реакція/явище згідно з термінологією MedDRA (Lowest Level Term)» (ICH-E2B(R2) [26]) має проводитися відповідно до останньої версії інструкції ICH для користувачів MedDRA.

Крім того, якщо було зазначено збудника інфекції, то у полі даних B.2.i.1 «Реакція/явище згідно з термінологією MedDRA (Lowest Level Term)» ICHE2B(R2) [26] потрібно вказати код терміна MedDRA найнижчого рівня, що відповідає збуднику інфекції.

В Україні інформація про підозрювану передачу збудника інфекції з лікарським засобом надається через систему АІСФ^N.

VI.C.6.2.3.7. Повідомлення, що надходять з організованих систем збору даних та інших систем

Загальні вимоги щодо надання повідомлень про випадки виникнення побічних реакцій у післяреєстраційних дослідженнях вказані у VI.C.1 і VI.C.2.2.2. Повідомлення про побічну реакцію з таких досліджень повинні містити інформацію про вид дослідження, його назву та номер, присвоєний спонсором, або реєстраційний номер дослідження (ст. 28 (3) (с) ІП 520/2012 [6]). Ці дані повинні бути вказані в розділі A.2.3 «Ідентифікація дослідження» ICH E2B(R2) [26].

Вимоги щодо надання повідомлень про випадки виникнення побічних реакцій під час програм підтримки пацієнтів або програм маркетингових досліджень надані у VI.C.2.2.11.

Залежно від:

• виду системи збору даних, і
• того, чи належить підозрюваний лікарський засіб до системи збору даних, застосовуються наступні правила надання повідомлень:

1. Для випадків виникнення підозрюваних побічних реакцій, (а) пов’язаних з виникненням тих побічних явищ, для яких у протоколах неінтервенційних післяреєстраційних досліджень не зазначено інше і вимагається їх систематичний збір (див. VI.C.1.2.1), (б) тих, що походять з програм застосування незареєстрованих лікарських засобів у зв’язку з виключними обставинами (compassionate use), застосування лікарського засобу пацієнтами на поіменній основі (named patient use), що проводяться в ЄС, у яких вимагається активний збір випадків побічних явищ (див. VI.C.1.2.2), чи (в) тих, що походять з програм підтримки пацієнтів або ринкових досліджень (див. VI.C.2.2.11):

• коли підозрюється, що виникнення побічної реакції пов’язане із застосуванням хоча б одного з досліджуваних лікарських засобів (лікарських засобів, що постачаються):
  • повідомлення про виникнення побічної реакції розцінюються як повідомлення, що походять із джерел з організованою системою збору даних (solicited);
  • поле даних A.1.4 «Тип повідомлення» ICH E2B(R2) [26] повинно містити значення «звіт з дослідження»;
  • поле даних A.2.3.3 «Вид дослідження, у ході якого спостерігалась реакція(ї)/явище(а)» ICH E2B(R2) [26] повинно містити значення «інші дослідження» або «застосування конкретними пацієнтами»;
• коли підозрюється, що виникнення побічної реакції пов’язане тільки із застосуванням лікарського засобу, що не входить до організованої системи збору даних, і немає взаємодії з досліджуваним лікарським засобом, що постачається:
  • повідомлення вважається спонтанним тому, що передає підозру первинного джерела;
  • поле даних A.1.4 «Тип повідомлення» ICH E2B(R2) [26] повинно містити позначення «спонтанне».

2. Для випадків виникнення підозрюваних побічних реакцій, (і) пов’язаних з тими побічними явищами, для яких у протоколах неінтервенційних післяреєстраційних досліджень зазначено інше і не вимагається їх систематичний збір (див. VI.C.1.2.1), або (іі) тих, що походять з програм застосування незареєстрованих лікарських засобів у зв’язку з виключними обставинами (compassionate use), застосування лікарського засобу пацієнтами на поіменній основі (named patient use), що проводяться в ЄС, у яких не вимагається активний збір випадків побічних явищ (див. VI.C.1.2.2):

• повідомлення вважається спонтанним тому, що передає підозру первинного джерела;
• поле даних A.1.4 «Тип повідомлення» ICH E2B(R2) [26] має містити позначення «спонтанне».

3. Щодо випадків виникнення підозрюваних побічних реакцій під час клінічних випробувань, що підпадають під дію Директиви 2001/20/ЄC [15], у ситуаціях, коли підозрюється, що побічна реакція пов’язана з прийомом не досліджуваного лікарського засобу (або іншого лікарського засобу, що не є предметом клінічного дослідження), і відсутня взаємодія з ним:

• повідомлення вважається спонтанним тому, що передає підозру первинного джерела;
• поле даних A.1.4 «Тип повідомлення» ICH E2B(R2) [26] повинно містити позначення «спонтанне».

Усі повідомлення про побічні реакції, що надаються до бази даних EudraVigilance, та що походять з післяреєстраційних досліджень, та не підпадають під дію Директиви 2001/20/ЄC [15] щодо клінічних випробувань, повинні бути представлені в EVPM (див. VI.C.6.2.1). Зазначена умова діє також для випадків виникнення побічних реакцій, що спостерігалися під час клінічних випробувань, не пов’язаних з досліджуваним лікарським засобом.

В Україні інформація стосовно повідомлень про випадки виникнення побічних реакцій у післяреєстраційних дослідженнях надається відповідно до положень Порядку проведення клінічних випробувань^N.

VI.C.6.2.3.8. Отримання мінімуму інформації, що дозволяє ідентифікувати випадок

Після отримання мінімуму інформації, якої бракувало для того, щоб повідомлення про побічну реакцію вважалося валідним (див. VI.B.2), діють наступні правила:

• у полі даних A.1.6 «Дата отримання початкового повідомлення від першоджерела» (ICH-E2B(R2) [26] потрібно зазначити дату отримання первинного невалідного повідомлення про побічні реакції;
• у полі даних A.1.7 «Дата отримання найостаннішої інформації до цього повідомлення» (ICH-E2B(R2) [26] потрібно зазначити дату, коли стали відомими всі чотири елементи необхідного мінімуму інформації;
• у описі випадку (поле даних B.5.1 ICH-E2B(R2) [26] необхідно пояснити, що деякі з чотирьох елементів були відсутні в первинному повідомленні;
• як і для всіх інших повідомлених випадків, контроль за дотриманням строків надання повідомлень здійснюється за допомогою поля даних «Дата отримання найостаннішої інформації до цього повідомлення» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.7).

В Україні дані про мінімум інформації, що дозволяє ідентифікувати випадок надаються відповідно до положень Порядку^N, а саме: повідомлення про випадок побічної реакції лікарського засобу, вакцини, туберкуліну та/або відсутності ефективності лікарського засобу має містити щонайменше інформацію, за допомогою якої можна ідентифікувати повідомника, пацієнта, одну побічну реакцію/відсутність ефективності і підозрюваний(і) лікарський(і) засіб(оби), вакцину(и), туберкулін.

VI.C.6.2.4. Якість повідомлень про побічні реакції, що надаються в електронній формі, і вирішення проблеми дублювання

Для здійснення діяльності з фармаконагляду база даних EudraVigilance повинна містити дані про всі випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, що підлягають повідомленню відповідно до Директиви 2001/83/ЄС [1] та Регламенту (ЄC) №726/2004 [5]. Це стосується всіх лікарських засобів, дозволених до медичного застосування в ЄС.

Вказана вище база даних повинна відповідати найвищим міжнародно визнаним стандартам якості даних.

Для досягнення цих цілей уповноважені органи країн ЄС та заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні дотримуватися:

• вимог законодавства ЄС до надання повідомлень в електронній формі;
• концепції структурування даних, кодування і надання повідомлень у відповідності до законодавства ЄС, настанов, стандартів і принципів, зазначених у VI.C.6.2.2.1.

Зазначені вище вимоги є необхідною умовою для належного функціонування Європейської бази даних з фармаконагляду.

ЕМА у співпраці із зацікавленими сторонами, які надають повідомлення про побічні реакції до Європейської бази даних з фармаконагляду (EudraVigilance), несе відповідальність за операційні процедури, що гарантують високу якість і цілісність інформації, зібраної в зазначеній базі (ст. 25 (3) Регламенту (ЄС) № 726/2004) [5]. Це включає також моніторинг використання термінології, зазначеної у розділі IV ІП 520/2012 (cт. 25(3) ІП 520/2012 [6]).

Необхідно створити спеціальні процедури і процеси системи якості для забезпечення:

• надання точних і достовірних (що можливо перевірити) даних про випадки виникнення серйозних і несерйозних підозрюваних побічних реакцій до Європейської бази даних з фармаконагляду в 15- або 90-денний термін (cт. 11 (1) (с) ІП 520/2012 [6]);
• якості, цілісності і повноти наданої інформації про ризики лікарських засобів, у тому числі процесів уникнення надсилання повідомлень-дублікатів (cт. 11 (1) (d) ІП 520/2012 [6]).

У зв’язку з цим уповноважені органи країн ЄС та заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні мати систему аудиту, що забезпечує найвищу якість повідомлень про побічні реакції, що надаються в електронному вигляді до EudraVigilance в належний строк та що дозволяє виявляти дублікати повідомлень в їх системах. Надані повідомлення про побічні реакції повинні містити всю відому інформацію про випадок, бути нескороченими за форматом та змістом.

Високорівневі блок-схеми робочих процесів і опис процесів контролю якості повідомлень про побічні реакції, виявлення і управління дублікатами надано в VI. Додаток 6 і VI. Додаток 7. Подальші інструкції щодо виявлення дублікатів повідомлень містяться в Настанові з виявлення та видалення дублікатів повідомлень про побічні реакції (ICSRs) EMA/13432/2009.

ЕМА буде проводити на регулярній основі контроль якості, цілісності та відповідності строків надання повідомлень усіма організаціями, що відправляють їх до Європейської бази даних з фармаконагляду. Зазначеним організаціям будуть надаватися результати цього моніторингу.

В Україні питання дублювання інформації вирішується за допомогою системи АІСФ^N.

VI.C.6.2.5. Повторне надання в електронному вигляді повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою при їх обміні між кількома відправниками та отримувачами

Цей розділ стосується вимог, що повинні виконуватися при електронному обміні повідомленнями між кількома відправниками та отримувачами (наприклад, за наявності договірної угоди, повідомлення про побічні реакції з третіх країн спочатку надаються заявником (власником реєстраційного посвідчення) за межами ЄС іншому заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) в ЄС, а звідти — в ЕМА). Дана умова також діє під час періоду тимчасових заходів, коли на основі вимог щодо надання повідомлень, які детально викладені у VI.C.4.1, повідомлення про побічні реакції, що походять з ЄС, надаються власниками реєстраційних посвідчень до уповноваженого органу в країні ЄС, де виникла побічна реакція, а потім повторно надаються до бази даних EudraVigilance.

Під час процесу повторної передачі інформація про випадок побічної реакції не повинна видалятися або змінюватися, крім ситуацій, якщо відправнику, який здійснює передачу даних, доступна нова інформація про випадок.

Винятки поширюються на наступні поля даних та розділи:

• «Унікальний номер повідомлення, присвоєний відправником» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.0.1);
• «Дата цієї передачі повідомлення» (ICH-E2B(R2) [26] A.1.3);
• «Дата отримання початкового повідомлення від першоджерела» (ICHE2B(R2) [26] А.1.6) для первинних повідомлень;
• «Дата отримання найостаннішої інформації до цього повідомлення» (ICHE2B(R2) [26] A.1.7);
• «Інформація про відправника та отримувача повідомлення» (ICH-E2B(R2) [26] A.3);
• «Зв’язок лікарського засобу з реакцією(ями)/явищем(ами)» (ICH-E2B(R2) [26] B.4.k.18);
• «Діагноз/синдром відправника та/або декласифікація реакції/явища» (ICHE2B(R2) [26] В.5.3);
• «Коментар відправника» (ICH-E2B (R2) [26] В.5.4).

З метою поліпшення якості даних у випадку виявлення помилок чи неузгодженості інформації у повідомленні, особа, яка здійснює передачу повідомлення, повинна звернутися до його автора, який повинен внести відповідні виправлення. Однак якщо це не може бути зроблено в межах відповідних строків надання повідомлень, особа, яка здійснює передачу повідомлення, може виправити інформацію, що була неправильно структурована.

Крім того, будь-який партнер з обміну електронними даними повинен дотримуватися правил ICH-E2B(R2) [26] щодо надання даних з подальшого відстеження, згідно з якими «Міжнародний унікальний номер випадку» (ICHE2B (R2) [26] A.1.10) повинен підтримуватися відповідно до настанови ICHE2B(R2) [26]. Недотримання цих вимог ставить під загрозу управління електронними даними про випадки і потенційно призводить до непотрібного дублювання повідомлень у базі даних отримувача.

В Україні надання в електронному вигляді повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, при їх обміні між кількома відправниками та отримувачами відбувається через систему АІСФ^N.

VI.C.6.2.6. Надання повідомлень в електронній формі через центральний офіс компанії

Якщо фармацевтична компанія вирішила централізувати надання повідомлень про побічні реакції в електронній формі (наприклад шляхом їх надання через центральний офіс), необхідно враховувати наступне:

• порядок централізованого надання повідомлень про випадки виникнення побічних реакцій повинен бути чітко описаний у майстер-файлі системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) і у внутрішніх стандартних операційних процедурах;
• центральний офіс компанії, який буде здійснювати надання повідомлень, повинен бути зареєстрований у базі даних EudraVigilance;
• ті ж принципи можуть застосовуватися до надання повідомлень про побічні реакції уповноваженими органами у країнах ЄС заявникам (власникам реєстраційних посвідчень) протягом періоду тимчасових заходів, тобто уповноважені органи у країнах ЄС надають повідомлення в електронному вигляді до центрального офісу компанії, а не в місцеві філії.

В Україні надання повідомлень в електронній формі через центральний офіс компанії відбувається через систему АІСФ^N.

VI.C.6.3. Надання інформації про лікарські засоби в електронному вигляді

Для підтримки цілей Директиви 2001/83/ЕС [1] та Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], положення, передбачені в другому абзаці ст. 57(2) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5], що стосуються електронного надання і оновлення інформації про лікарські засоби для людини, що зареєстровані для продажу або зареєстровані в ЄС, повинні виконуватися заявниками (власниками реєстраційних посвідчень). У цьому аспекті вони застосовують міжнародно узгоджені формати і терміни, описані в розділі IV ІП 520/2012 [6]. Рекомендації, що стосуються електронного надання інформації про лікарські засоби, розміщені на сайті ЕМА⁵² (в Україні — на сайті Центру^N).

VI. Додаток 1. Ідентифікація біологічних лікарських засобів

Рисунок 2. Схема робочого процесу — ідентифікація біологічних лікарських засобів

Таблиця 2. Опис процесу — ідентифікація біологічних лікарських засобів

VI. Додаток 2. Детальна інструкція з моніторингу медичної та наукової літератури

VI. Додаток 2.1. Коли слід починати і завершувати пошук у науковій і медичній літературі

Специфічні вимоги щодо моніторингу наукової та медичної літератури надані у VI.C.2.2.3.